Mechanismen und personalisierte Behandlung des Depressions-induzierten Alkoholismus

• Antragsteller: Professor Dr. Erich Gulbins; Professor Dr. Johannes Kornhuber; Professor Christian P. Müller, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Allgemeine, Kognitive und Mathematische Psychologie ; Klinische Psychiatrie, Psychotherapie und Kinder- und Jugendspychiatrie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269203779

Alkoholabhängigkeit ist eine häufige psychiatrische Störung mit schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen für den Einzelnen und die Gesellschaft. Ein Weg in den Alkoholismus ist die Depressions-induzierte Alkoholsucht. Ungünstige Lebensereignisse, Stress oder eine besondere Anfälligkeit führen dabei zu einer primären Depression. Um Stress abzubauen und der primären Depression entgegenzuwirken, kann sich kontrollierter Alkoholkonsum zu einem zwanghaften Konsum und schließlich zur Alkoholsucht entwickeln. Im Gegensatz dazu kann hoher Alkoholkonsum auch eine sekundäre Depression auslösen. Gegenwärtig gibt es keine spezifischen Therapien zur selektiven Behandlung verschiedener Arten von Alkoholabhängigkeit. Im vorangegangenen Projekt identifizierten wir das Enzym saure Sphingomyelinase (engl. acid sphingomyelinase; ASM) und dessen Sphingolipidprodukt Ceramid als Hauptmediatoren für die paradoxe antidepressive Wirkung von Alkohol. Wir haben gezeigt, dass freiwilliger Alkoholkonsum in depressiven Organismen die Depression durch die Wiederherstellung der Sphingolipid- und Monoamin-Homöostase im Gehirn umkehren kann. Parallel dazu haben wir gefunden, dass das ASM-Ceramid-System eine wichtige Rolle im normalen Verhalten spielt, wenn ein nicht mehr belohntes Verhalten ‚ausgelöscht‘ wird. Für die Sphingolipid-Homöostase könnte jedoch das im Gehirn viel häufiger vorkommende und aktivere Schwesterenzym neutrale Sphingomyelinase-2 (NSM-2) eine noch wichtigere Rolle spielen. In einer Pilotstudie haben wir gefunden, dass NSM-2 emotionales Verhalten steuert und die normale Lern- und Gedächtnisleistung vorhersagen kann. Das Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle der NSM-2 bei Depressions-induziertem Alkoholismus im Gehirn mit Hilfe unserer etablierten genetischen und pharmakologischen Modelle zu identifizieren. Wir werden zunächst lokale Gehirnmechanismen charakterisieren, mit denen NSM-2 die Sphingolipid- und Monoamin-Homöostase im Gehirn kontrolliert und Depressions- und Alkoholismus-assoziierte Verhalten in Mausmodellen steuert. Als nächstes untersuchen wir die Rolle von NSM-2 in einem neu identifizierten lysosomalen Depression-induzierenden Signalweg. Wir testen neu entwickelte pharmakologische NSM-2-Inhibitoren auf mögliche antidepressive und Alkoholismus-reduzierende Effekte und charakterisieren deren neuropharmakologische Wirkungsweise. Um diese Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen, werden wir die NSM-2-Aktivität im Blut alkoholabhängiger Patienten als potentiellen Biomarker charakterisieren, wodurch Patienten mit komorbider primärer vs. sekundärer Depression unterschieden werden könnten. Wir zielen dabei auf eine zuverlässige Identifizierung von Patienten ab, die am meisten von einem neu identifizierten NSM-2-basierten Behandlungsansatz profitieren können. Dieses Projekt wird dazu beitragen, neue Pharmakotherapien für spezifische Subtypen der Alkoholsucht zu entwickeln, die auf bestimmte Ätiologien und Bedürfnisse zugeschnitten sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen