Einfluss der RGM-A-Neogenin-Achse auf die Kontrolle der Inflammation-Resolution während eines hepatischen I/R Schadens

• Antragstellerin: Professorin Dr. Valbona Mirakaj
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268381366

Eine Geweberesektion, Transplantation oder ein hämorrhagischer Schock sind Ursachen für eine teilweise kritische Leberfunktionsstörungen oder ein Leberversagen. Die dabei stattfindende Ischämie/Reperfusion (I/R) ist die Hauptursache für diese Leberschädigung und trägt zu einer signifikanten Morbidität und Mortalität bei. Ein Kennzeichen der Entwicklung eines hepatischen I/R-Schadens ist die Rekrutierung von aktivierten Neutrophilen in das betroffene Gewebe und die nachfolgende fehlerhafte Entzündungsauflösung. Die unverzügliche Eliminierung der inflammatorischen Leukozyten ist für die Wiederherstellung der Homöostase und die vollständige Resolution der Inflammation für das betroffene Gewebe unerlässlich. Diese Auflösung der Entzündung ist ein aktiver Prozess, der idealerweise zu einer Rekonstitution der Organfunktion führt. Neben der Entzündungsresolution ist im Rahmen eines operativen Eingriffes die Regeneration des Lebergewebes nach I/R stark mit dem finalen Outcome der Patienten assoziiert. Jüngere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass die neuronalen Guidance Proteine (NGP), die ursprünglich im Nervensystem identifiziert wurden, zusätzliche Funktionen bei der Kontrolle der Immunantwort übernehmen. Das Repulsive Guidance Molecule-A (RGM-A) ist eines dieser Proteine, und in früheren Arbeiten konnte unsere Arbeitsgruppe seinen Einfluss in der initialen Phase einer akuten Entzündung nachweisen. In Pilotversuchen konnten wir zeigen, dass RGM-A und sein Zielrezeptor Neogenin aktiv an der Kontrolle der Leberentzündung beteiligt sind, indem sie die Infiltration von Leukozyten steuern, die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine modifizieren und zur Phagozytose von apoptotischen Neutrophilen beitragen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Auswirkung der RGM-A-Neogenin-Achse auf die Mechanismen der Resolution/Regeneration während I/R in der Leber zu untersuchen. Ein besseres Verständnis des Einflusses der NGP in der hepatischen Inflammation und die mögliche Identifizierung neuer Pathways zur Förderung der Entzündungsresolution, könnten in der Zukunft neue Perspektiven für die Behandlung von akuten inflammatorischen Prozessen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen