Funktionelle Analyse der Adhäsions-GPCR-Klasse in Drosophila

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Tobias Langenhan; Dr. Nicole Scholz
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246212759

Adhäsion-GPCRs sind modular aufgebaut und ermöglichen dieAktivierung kanonischer Signalpfade (G-Proteine, Arrestine) über diefür GPCR typische hepta-helikale Transmembrandomäne.Gleichzeitig agieren aGPCRs als Adhäsionsproteine, indem sie überihre auffällig großen extrazellulären Domänen (ECD), welche meistadhäsive Strukturelemente besitzen, mit unlöslichen Ligandeninteragieren, die in der extrazellulären Matrix verankert sind oder vonbenachbarten Zellen exprimiert werden. Sowohl die Beschaffenheitder Liganden als auch die Rezeptorgeometrie von aGPCRs hebensich deutlich von anderen GPCRs ab und könnten die Fähigkeitreflektieren, mechanische Reize zu perzipieren - eine ungewöhnlichesensorische Modalität für GPCRs. Einige Studien haben gezeigt, dassaGPCRs eine wichtige Rolle in mechanobiologischen Prozessenspielen, jedoch sind die zugrundeliegenden Mechanismen nurlückenhaft verstanden. So ist zum Beispiel unklar welcheSignalkaskaden aGPCR als Reaktion auf mechanische Stimulationauslösen und wie diese Signale schließlich in das zelluläre Programmimplementiert werden, um ihre Physiologie zu modulieren. JüngsteArbeiten an Latrophilin/dCirl zeigten, dass die Dimension der ECD diemechanozeptiven Eigenschaften des Rezeptors maßgeblichbeeinflussen und das alternative Spleißevents von Latrophilin/dCirlmRNA Rezeptorvarianten mit unterschiedlich großen ECDsgenerieren. Dieses Projekt nutzt Drosophila als in vivo Modell, um diebiologische Relevanz von natürlich auftretenden Rezeptorvariantenhinsichtlich ihrer Mechanosensitivität undSignalgebungseigenschaften zu untersuchen. Zudem werden wiruntersuchen, inwieweit aGPCRs alternative Signalpfade ansteuern,um zelluläre Prozesse zu modulieren. Im zweiten Teil diesesProjektes werden zwei neu identifizierte, noch unerforschte aGPCRs(CG11318 und CG15556) funktionell charakterisiert werden.Abschließend werden wir überprüfen, ob diese aGPCR Vertreterebenfalls in mechanobiologischen Kontexten operieren bzw. wie dieseSignale integriert werden und die Physiologie der exprimierendenGewebe modifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2149: Aufklärung des Signalverhaltens von Adhäsions-GPCR