Einfluss bioaktiver Lipide aus apoptotischen Zellen auf den Makrophagenphänotyp

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Brüne
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 26333961

• Erstellungsjahr: 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammenfassend zeigen unsere Vorarbeiten, dass es während der Tumorinitiation durch infiltrierende Makrophagen zur Apoptose von Tumorzellen kommt. Im weiteren Verlauf werden Makrophagen aber über S1P in ihrem Phänotyp zu einem Tumor-fördernden Zelltyp polarisiert. In einem Xenograftmodell wachsen Tumorzellen mit einem stabilen SK2-Knockdown langsamer und Makrophagen behalten ihre Antitumor-Wirkung. Offensichtlich trägt die SK2 in Tumorzellen zur Polarisierung von Makrophagen bei, die dann als TAM die Tumorprogression fördern. In Kombination mit der S1P-Bildung während der Apoptose von Tumorzellen fungiert dieser Lipidmediator als ein entscheidender Faktor der Makrophagenpolarisierung im Tumormikromilieu. Diese Hypothese wird auch durch eigene unveröffentlichte Daten unterstützt, bei denen primäre S1P1-defiziente TAM der Maus im Vergleich zu Kontrollmakrophagen in einem Mikroarray eine verminderte Expression von Bcl2-, Bcl2-XL- und cIAP1 aufweisen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2009) Heme oxygenase-1 contributes to an alternative macrophage activation profile induced by apoptotic cell supernatants. Mol Biol Cell 20:1280-1288
  Weis N, Weigert A, von Knethen A, Brüne B
  
• (2009) Hypoxia enhances SphK2 activity and provokes S1P-mediated chemoresistance in A549 lung cancer cells. Mol Cancer Res 7:393-401
  Schnitzer S, Weigert A, Zhou J, Brüne B
  
• (2009) Regulation of macrophage function by sphingosine-1-phosphate. Immunobiology 214:748-760
  Weigert A, Weis N, Brüne B
  
• (2009) The supernatant of apoptotic cells causes transcriptional activation of hypoxia-inducible factor-1a in macrophages via sphingosine-1-phosphate and transforming growth factor-ß. Blood 114:2140-2148
  Herr B, Zhou J, Werno C, Menrad H, Namgaladze D, Weigert A, Dehne N, Brüne B
  
• (2011) Apoptotic cell-derived factors induce arginase II in murine macrophages by activating ERK5/CREB. Cell Mol Life Sci 68:1815-1827
  Barra V, Kuhn AM, von Knethen A, Weigert A, Brüne B
  
• (2011) S1P regulation of macrophage functions in the context of cancer. Anticancer Agents Med Chem 11:818-829
  Weigert A, Weichand B, Brüne B
  
• (2011) Sphingosine-1-phosphate signalling induces the production of NGAL from macrophages and promotes kidney regeneration. J Pathol 225:597-608
  Sola A, Weigert A, Jung M, Vinuesa E, Rosenberger K, Weis N, Brüne B, Hotter G
  
• (2012) The multi-faceted roles of prostaglandin E(2) in cancer-infiltrating mononuclear phagocyte biology. Immunobiology 217:1225-1232
  Sha W, Brüne B, Weigert A
  
• (2013) Necrosis in DU145 prostate cancer spheroids induces COX-2/mPGES-1-derived PGE2 to promote tumor growth and to inhibit T cell activation. Inter J Cancer 133:1578-1588
  Sha W, Olesch, Hanaka H, Rådmark O, Weigert A, Brüne B
  
• (2013) Redox control of inflammation in macrophages. Antioxid Redox Signal 19:595-637
  Brüne B, Dehne N, Grossmann N, Jung M, von Knethen A, Namgaladze D, Schmid T, Weigert A
  
• (2013) RNAi screen in apoptotic cancer cell-stimulated human macrophage reveals co-regulation of IL-6/IL-10 expression. Immunobiology 218:40-51
  Ley S, Weigert A, Heriche JK, Mille-Baker B, Janssen RA, Brüne B
  
• (2013) The role of TRKA signaling in IL-10 production by apoptotic tumor cell-activated macrophages. Oncogene 32:631-640
  Ley S, Weigert A, Weichand B, Henke N, Mille-Baker B, Janssen RAJ, Brüne B