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Projekt
Interrogation of structure-function relationships in network formation of von Willebrand Factor domains by X-ray crystallography
Antragsteller
Professor Matthias Wilmanns, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Strukturbiologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 172540668
Der Von Willebrand Faktor (VWF) ist ein multifunktionelles Protein mit vielerlei Domänen, die für die Bindung von Kollagen, Blutplättchen-Giykoproteinrezeptoren und anderen VWF Proteinliganden verantwortlich sind. Obwohl vielfache Daten dieses komplexen Proteins bereits generiert wurden, sind Informationen über deren hoch aufgelöste Strukturen nur in geringem Ausmaß vorhanden; diese erlauben ein besseres Verständnis über die hoch regulierten, mechanisch sensitiven Funktionen der individuellen Domänen und Cluster von Domänen. ln diesem Projekt werden wir uns auf das Verständnis der drei-dimensionalen Strukturen spezifischer VWF Domänen durch hoch aufgelöste Röntgenstrukturanalyse und deren Funktion in der Multimerisierung und Verknüpfung von Protein-Netzwerken fokussieren. Diese Strukturen werden es uns erlauben, Hypothesen zu generieren um die Effekte von spezifischen Domänen in Bezug auf die Pathophysiologie von VWF zu erklären. Unsere Expertise wird die der anderen Partnern mit Computer-gestützten Ansätzen und anderen experimentellen Methoden in der SHENC Forschergruppe komplementieren, und damit mechanistische Erklärungen im Feld der VWF-Forschung ermöglichen.Unser erstes Forschungsziel wird sich mit der C-terminalen VWF Stammregion beschäftigen; diese hat eine kritische Rolle in der tablierung von Proteinnetzwerken durch die Bindung an lntegrin, sowie in der Erhaltung und potentiellen Regulierung der globalen Architektur von VWF unter unterschiedlichen Bedingungen der zellulären Umgebung. Wir wollen strukturbiologische Ansätze verwenden, um die wichtige Frage der Rolle der C-Domänen in der Etablierung von Proteinnetzwerken zu adressieren und herauszufinden, wie spezifische Polymorphismen in der Aneinanderreihung von C-Domänen (A1/Schneppenheim) mit der normalen Funktion von VWF Proteinen interferieren. Unser zweites Forschungsziel wird sich mit der VWF A-Domänen Region beschäftigen; diese ist die derzeitig am besten charakterisierte VWF Region und eine Reihe von hoch aufgelösten Strukturen wurde bereits bestimmt. Trotzdem ist die Frage unbeantwortet, wie die A 1 Domäne Spezifität für bestimmte Zielproteine generiert, die mit Proteinen wie GP1 b, Subtypen von Kollagen und - über einen autoregulatorischen Mechanismus - mit der A2 Domäne interagieren. Unser Ziel ist es, die A 1-A2 Interaktion quantitativ und strukturell mit Hilfe von biophysikalischen und kristallographischen Methoden zu bestimmen. Wir erwarten, dass unsere Daten erklären werden, wie die Interaktion zwischen den beiden A-Domänen und assoziierten Mutationen die Regulation der Bindung zu GPib und Kollagen beeinflussen. Hoch aufgelöste Strukturinformationen werden einen Beitrag zur Beantwortung von anderen SHENC Partnern generierten Hypothesen aus der ersten Förderperiode leisten und wichtige Komponenten in der VWF Funktion entschlüsseln.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
