Die Rolle von Ceramidsynthasen in der Brustkrebs-Kanzerogene
Final Report Abstract
Ceramide und ihre komplexen Derivate sind wichtige Bestandteile von zellulären Membranen. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass die Funktion dieser Moleküle unter anderem von ihrer Acyl-Kettenlänge abhängig ist. Wir konnten zeigen, dass die vermehrte Bildung von langkettige Ceramide (C16-C18), durch Überexpression der Ceramidsynthasen (CerS) 4,5 und 6, zu einem Zellzyklusblock und Apoptose in humanen Brust- und Kolonkarzinomzellen führt. Im Gegensatz dazu hatte die Überexpression der CerS2, und damit verbunden eine vermehrte Produktion von sehr langkettigen Ceramiden (C24), einen proliferationsfördernden Effekt auf diese Zellen. Leider konnten wir diese in vitro Beobachtung nicht im Nacktmaus-Xenograft Modell nachstellen, da unsere Versuche zeigten, dass eine konstitutive Überexpression der CerS in Xenograften nicht erfolgte. Anhand von molekularbiologischen Untersuchungen konnten wir aufzeigen, dass die Induktion von Apoptose über die Aktivierung des mitochondrialen Apoptoseweges (Runterregulation von BCL2, Translokation von Bax zu Mitochondrien) und der Translokation des Apoptose induzierenden Faktors (AIF) in den Zellkern erfolgt. Der Zellzyklusblock wird durch einer verstärkte Expression von p53 und p21 vermittelt. Sowohl Apoptose als auch ein Zellzyklusblock, induziert durch die vermehrte Bildung von langkettigen Ceramiden, wird durch die gleichzeitige Überproduktion von sehr langkettigen Ceramiden verhindert, obwohl eine stark erhöhte Ceramid-Gesamtkonzentration gegenüber Kontrollzellen vorliegt, sodass wir daraus schließen, dass nicht Ceramide per se eine antiproliferative Wirkung auf Tumorzellen haben, sondern das Gleichgewicht zwischen langkettigen und sehr langkettigen Ceramiden für das Schicksal der Zelle ausschlaggebend ist. Unsere Beobachtungen könnten in der Krebstherapie zu Nutze gemacht werden, da die antikanzerogene Wirkung vieler Chemotherapeutika als auch Röntgenstrahlung u.a. auf eine Erhöhung der Ceramidkonzentrationen in Tumorzellen beruht und darüber beeinflusst werden kann. Selektive CerS-Inhibitoren könnten somit das Gleichgewicht zu den antiproliferativ wirkenden Ceramiden verschieben und somit die Tumorzellen gegenüber einer Chemotherapie sensitivieren.
Publications
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