Die Rolle von Ceramidsynthasen in der Brustkrebs-Kanzerogene
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ceramide und ihre komplexen Derivate sind wichtige Bestandteile von zellulären Membranen. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass die Funktion dieser Moleküle unter anderem von ihrer Acyl-Kettenlänge abhängig ist. Wir konnten zeigen, dass die vermehrte Bildung von langkettige Ceramide (C16-C18), durch Überexpression der Ceramidsynthasen (CerS) 4,5 und 6, zu einem Zellzyklusblock und Apoptose in humanen Brust- und Kolonkarzinomzellen führt. Im Gegensatz dazu hatte die Überexpression der CerS2, und damit verbunden eine vermehrte Produktion von sehr langkettigen Ceramiden (C24), einen proliferationsfördernden Effekt auf diese Zellen. Leider konnten wir diese in vitro Beobachtung nicht im Nacktmaus-Xenograft Modell nachstellen, da unsere Versuche zeigten, dass eine konstitutive Überexpression der CerS in Xenograften nicht erfolgte. Anhand von molekularbiologischen Untersuchungen konnten wir aufzeigen, dass die Induktion von Apoptose über die Aktivierung des mitochondrialen Apoptoseweges (Runterregulation von BCL2, Translokation von Bax zu Mitochondrien) und der Translokation des Apoptose induzierenden Faktors (AIF) in den Zellkern erfolgt. Der Zellzyklusblock wird durch einer verstärkte Expression von p53 und p21 vermittelt. Sowohl Apoptose als auch ein Zellzyklusblock, induziert durch die vermehrte Bildung von langkettigen Ceramiden, wird durch die gleichzeitige Überproduktion von sehr langkettigen Ceramiden verhindert, obwohl eine stark erhöhte Ceramid-Gesamtkonzentration gegenüber Kontrollzellen vorliegt, sodass wir daraus schließen, dass nicht Ceramide per se eine antiproliferative Wirkung auf Tumorzellen haben, sondern das Gleichgewicht zwischen langkettigen und sehr langkettigen Ceramiden für das Schicksal der Zelle ausschlaggebend ist. Unsere Beobachtungen könnten in der Krebstherapie zu Nutze gemacht werden, da die antikanzerogene Wirkung vieler Chemotherapeutika als auch Röntgenstrahlung u.a. auf eine Erhöhung der Ceramidkonzentrationen in Tumorzellen beruht und darüber beeinflusst werden kann. Selektive CerS-Inhibitoren könnten somit das Gleichgewicht zu den antiproliferativ wirkenden Ceramiden verschieben und somit die Tumorzellen gegenüber einer Chemotherapie sensitivieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) Microarray analysis of altered sphingolipid metabolism reveals prognostic significance of sphingosine kinase 1 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 112:41-52
Ruckhaberle E, Rody A, Engels K, Gaetje R, von Minckwitz G, Schiffmann S, Grösch S, Geisslinger G, Holtrich U, Karn T and Kaufmann M
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(2008) The anti-proliferative potency of celecoxib is not a class effect of coxibs. Biochem Pharmacol 76:179-187
Schiffmann S, Maier TJ, Wobst I, Janssen A, Corban-Wilhelm H, Angioni C, Geisslinger G and Grösch S
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(2009) Ceramide synthases and ceramide levels are increased in breast cancer tissue. Carcinogenesis 30:745-752
Schiffmann S, Sandner J, Birod K, Wobst I, Angioni C, Ruckhaberle E, Kaufmann M, Ackermann H, Lotsch J, Schmidt H, Geisslinger G and Grösch S
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(2009) Sphingosine kinase 2 deficient tumor xenografts show impaired growth and fail to polarize macrophages towards an anti-inflammatory phenotype. Int J Cancer 125:2114-2121
Weigert A, Schiffmann S, Sekar D, Ley S, Menrad H, Werno C, Grösch S, Geisslinger G and Brüne B
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(2009) The selective COX-2 inhibitor celecoxib modulates sphingolipid synthesis. J Lipid Res 50:32-40
Schiffmann S, Sandner J, Schmidt R, Birod K, Wobst I, Schmidt H, Angioni C, Geisslinger G and Grösch S
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(2010) Activation of ceramide synthase 6 by celecoxib leads to a selective induction of C16:0-ceramide. Biochem Pharmacol 80:1632-1640
Schiffmann S, Ziebell S, Sandner J, Birod K, Deckmann K, Hartmann D, Rode S, Schmidt H, Angioni C, Geisslinger G and Grösch S
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(2012) Ceramide synthase 6 plays a critical role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 188:5723-5733
Schiffmann S, Ferreiros N, Birod K, Eberle M, Schreiber Y, Pfeilschifter W, Ziemann U, Pierre S, Scholich K, Grösch S and Geisslinger G
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(2012) Chain length-specific properties of ceramides. Prog Lipid Res 51:50-62
Grösch S, Schiffmann S and Geisslinger G
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(2012) Inhibitors of specific ceramide synthases. Biochimie 94:558-565
Schiffmann S, Hartmann D, Fuchs S, Birod K, Ferreiros N, Schreiber Y, Zivkovic A, Geisslinger G, Grösch S and Stark H
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(2012) Long chain ceramides and very long chain ceramides have opposite effects on human breast and colon cancer cell growth. Int J Biochem Cell Biol 44:620-628
Hartmann D, Lucks J, Fuchs S, Schiffmann S, Schreiber Y, Ferreiros N, Merkens J, Marschalek R, Geisslinger G and Grösch S
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(2013) Ceramide metabolism in mouse tissue. Int J Biochem Cell Biol 45:1886-1894
Schiffmann S, Birod K, Mannich J, Eberle M, Wegner MS, Wanger R, Hartmann D, Ferreiros N, Geisslinger G and Grösch S
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(2013) The equilibrium between long and very long chain ceramides is important for the fate of the cell and can be influenced by co-expression of CerS. Int J Biochem Cell Biol 45:1195-1203
Hartmann D, Wegner MS, Wanger RA, Ferreiros N, Schreiber Y, Lucks J, Schiffmann S, Geisslinger G and Grösch S
