Project Details
Projekt
Die Rolle von Ceramidsynthasen in der Brustkrebs-Kanzerogene
Applicant
Professorin Dr. Sabine Grösch
Subject Area
Pharmacology
Term
from 2006 to 2013
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 26333961
Die antikanzerogene Wirkung von nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) basiert zum einen auf einer Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) und zum anderen auf COX-unabhängigen Mechanismen. Letztere sind jedoch von Substanz zu Substanz sehr verschieden und nur teilweise aufgeklärt. Auffällig ist, dass viele Signalwege, die durch NSAIDs (z.B. Celecoxib) beeinflusst werden ebenfalls Zielproteine von Sphingolipiden darstellen, die als ¿lipid-second messenger¿ die zelluläre Antwort auf Stress modulieren und sowohl einen Zellzyklusblock als auch Apoptose induzieren können. Zudem können Sphingolipide die COX-Expression aber auch umgekehrt NSAIDs die Bildung von Sphingolipiden beeinflussen. Aufgrund dieser Parallelen und Interaktionen von NSAIDs und Sphingolipiden ist die Hypothese dieses Projektes, dass NSAID ihre antikanzerogene Wirkung zum Teil durch Modifikation des Sphingolipidmetabolismus vermitteln. Um dies zu überprüfen, wird das Spektrum der Sphingolipidmetabolite in Tumorzellen nach NSAID-Behandlung mittels LC-MS/MS bestimmt und untersucht, welche Enzyme des Sphingolipidmetabolismus durch NSAIDs beeinflusst werden können. Anschließend soll sowohl die Sphingolipidsynthese oder ¿metabolisierung durch spezifische Inhibitoren geblockt werden und erforscht werden in wieweit Sphingolipide zur antikanzerogenen Wirkung von NSAIDs beitragen. In einem weiterführenden Schritt wollen wir in vivo, im Nacktmaus-Tumormodell sowie anhand von humanen Tumorbiopsien, das Spektrum der Sphingolipidmetabolite nach NSAID-Behandlung untersuchen. Ziel dieses Projektes ist es, neue Signalmoleküle von NSAIDs aufzudecken, die wesentlich an der Vermittlung der antikanzerogenen Wirkung dieser Substanzen beteiligt sind. Aufgrund dieser Erkenntnisse könnten neue Substanzen entwickelt werden, die gezielt diese Moleküle beeinflussen, jedoch nicht die typischen Nebenwirkungen von NSAIDs aufweisen.
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