Die zentrale Kontrolle der Atmung in Mäusen mit Natriumkanalmutationen, die Epilepsie verursachen und die Implikationen für sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP)

• Antragsteller: Henner Koch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263938822

Die Atmung ist essentiell für das Überleben eines Organismus und eine Störung der neuronalen Netzwerke und der Bausteine, die diese Funktion kontrollieren, ist an vielen neurologischen Krankheitsbildern beteiligt. Der PreBötzinger Complex (PreBötC) befindet sich im Hirnstamm und ist als zentraler Generator der inspiratorischen Atmungsaktivität identifiziert worden. Dieses Forschungsprojekt ist daher darauf hin ausgelegt, die Auswirkungen von Mutationen, die Epilepsie bedingen, auf die Funktion des PreBötC zu untersuchen. Der Antrag zielt darauf ab, die Atmungsaktivität von Mäusen mit bekannten epileptogenen Mutationen, in vivo und in vitro zu studieren und die potentiellen Konsequenzen für SUDEP zu ergründen. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) ist die häufigste, direkte Ursache für das Versterben von Patienten, die an Epilepsie erkrankt sind. Es ist im Detail geplant Mäuse mit Mutationen in den Genen SCN1A und SCN2A zu untersuchen. Die Atmung dieser genveränderten Mäuse wird zunächst in vivo in einem Plethysmograph charakterisiert und mit der von Wildtypmäusen verglichen (objective 1). Desweiteren sollen die pathologischen, zellulären Mechanismen sowie die Netzwerkaktivität im Atemzentrum (PreBötC) der genetisch veränderten Mäuse mit elektrophysiologischen und histologischen Analysen in Hirnschnitten untersucht werden (objective 2). In meiner bisherigen Forschungsarbeit habe ich bereits zwei mongene Mutationen (CACNA1A and NDUFS4, s. prelimnary data) untersucht und konnte zeigen, dass diese zu schweren, potentiell tödlichen Funktionsstörungen im respiratorischen Netzwerk führen können. Die Ergebnisse von den ersten beiden objectives sollen nicht nur zeigen, wie die Mutationen zu einer Pathologie im Atemzentrum führen, sondern auch das Grundlagenwissen über die Funktionsweise des Atemzentrums vertiefen. In einer dritten Serie von Experimenten planen wir, die Effekte von antiepileptischen Medikamenten (AEDs) auf die Funktion des PreBötzinger Complexes genauer zu testen (objective 3).Die genauen pathophysiologischen Zusammenhänge, die zu SUDEP führen sind nicht bekannt, aber es wird eine Dysfunktion der autonomen Kontrolle der Herz- und Atemfunktionen diskutiert. Der PreBötzinger Complex könnte daher eine kritische Rolle in der fatalen Kaskade einnehmen, die zum Tod der Patienten führt. Die Ergebnisse der geplanten Studie sollen daher dazu beitragen die Fragestellung zu lösen, ob eine Dysregulation des PreBötzinger Complexes, durch genetische Disposition oder medikamentöse Behandlung zu SUDEP führen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: Patch Clamp Setup
• Gerätegruppe: 3590 Sonstige Geräte für Gewebe- und Zelluntersuchung