Die Rolle der erythrozytären NO Synthase in der Regulation des Gefäßtonus

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Miriam Margherita Cortese-Krott; Professor Dr. Johannes Stegbauer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263779315

Bluthochdruck ist der wichtigste Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Niere trägt hauptsächlich über die Regulierung der Natrium- und Wasserhomöostase zur Blutdruckkontrolle bei. In der Niere reguliert Stickstoffmonoxid (NO), das von der endothelialen NO-Synthase (eNOS) produziert wird, den Blutfluss und damit Natriurese, Diurese und folglich den Blutdruck. Die Quelle des bioaktiven NO ist jedoch noch unbekannt. Erythrozyten (red blood cells, RBCs) scheinen in der Lage zu sein den Blutfluss zu regulieren, indem sie NO-Bioaktivität freisetzen und eine hypoxische Vasodilatation induzieren. Im Nierenmark herrschen hypoxische Bedingungen, und die Freisetzung von NO Bioaktivität aus RBCs könnte dort ein zentraler Rolle bei der Blutflussregulation spielen. Wir fanden heraus, dass RBC-spezifische eNOS-KO-Mäuse verringerte Nitrit-/Nitrat-Plasmaspiegel und Bluthochdruck aufweisen. Umgekehrt rettet die Reaktivierung von RBC eNOS globaler eNOS-KO-Mäuse vor Bluthochdruck. Die molekularen Mechanismen der RBC eNOS-meditierte Blutdruckregulation sind weitgehend unbekannt. Wir postulieren, dass die RBC eNOS-Signalweg den Export der NO-Bioaktivität in die Niere steuert, was wiederum zur Regulierung des renalen Blutflusses, der Natriumausscheidung und der Blutdruckkontrolle beiträgt. Mechanistisch postulieren wir, dass die Freisetzung von NO-Bioaktivität aus RBCs in der hypoxischen Umgebung des Nierenmarks erfolgt, wo sie den renalen Blutfluss, den Umgang mit Natrium und Wasser und den Blutdruck reguliert. Insbesondere werden wir die Rolle des RBC eNOS/sGC-Signalwegs (1) bei der Bildung von HbNO, dem Export von NO-Bioaktivität und der Regulation von Gefäßtonus ex vivo analysieren; (2) bei der Regulation des renalen Blutflusses in RBC eNOS KO und KI Mäusen, und RBC sGC KO Mäusen unter normotensiven und hypertensiven Bedingungen induziert durch Angiotensin II (AngII); sowie die (3) Äderungen der eNOS/sGC-Signalweg, HbNO-Bildung und Freisetzung von NO-Bioaktivität bei Patienten mit Bluthochdruck untersuchen. Wir erwarten, dass der eNOS/sGC-Signalweg in den RBCs eine bedeutende Rolle bei der Freisetzung von NO-Bioaktivität und bei hypoxischer Vasodilatation spielt; und dass ein fehlender RBC eNOS/sGC-Signalweg den AngII-induzierte Bluthochdruck verstärkt, in dem der medulläre Blutflusses durch einen verringerten Export von eNOS-abhängiger NO-Bioaktivität aus den RBCs beeinträchtigt wird. Ferner erwarten wir, dass RBCs von Hypertonikern im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine verminderten vasodilatatorischen Effekt zeigen und sich durch Aktivierung der eNOS/sGC-Signalweg erholen. Diese Studien werden die Verbindung zwischen der eNOS/sGC-Signalweg in RBCs, der Freisetzung von NO-Bioaktivität, der Kontrolle des renalen Blutflusses, der Natriurese und der systemischen Hämodynamik aufzeigen. Ferner können unsere Ergebnisse dazu beitragen, klinische diagnostische Marker für Bluthochdruck sowie neue Targets für pharmakologische Interventionen aufzudecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Doris Koesling