Apolipoprotein E: Ein neuer Kandidat in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

• Antragsteller: Privatdozent Benjamin Ostendorf, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263265951

Die deutliche Mehrheit von Patienten mit soliden Tumoren stirbt infolge der Metastasierung des Primärtumors. Das Streuen von Tumorzellen führt jährlich alleine bei über 400 000 Patienten mit Brustkrebs zum Tod und kann aktuell nicht zufriedenstellend behandelt werden. Neue therapeutische Strategien zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms sind daher dringend erforderlich. Kürzlich wurde bei einem biologisch in verschiedener Hinsicht verwandten Tumor, dem malignen Melanom, das metabolische Protein Apolipoprotein E (ApoE) als Suppressor der Metastasierung identifiziert. In bislang unpublizierten Experimenten konnte gezeigt werden, dass ApoE auch zwei Schlüsselprozesse der Metastasierung von Brustkrebszellen, die Zellinvasion sowie die endotheliale Rekrutierung, hemmt. Die Behandlung von Brustkrebszellen in Kultur mit ApoE führte zudem zu geringerer Metastasierung im Xenograft-Mausmodell. Im Rahmen des beantragten Projektes soll die Wirksamkeit von ApoE als anti-metastatische Behandlung beim Mammakarzinom überprüft werden. Zu diesem Zweck werden drei Teilziele angestrebt: Als erstes Unterziel soll die Wirksamkeit eines ApoE-Peptids zur Hemmung der Metastasierung im Mausmodell untersucht werden. Hierbei werden Mäusen verschiedene Brustkrebszelllinien in einem Xenograft-Modell implantiert und die Wirksamkeit der ApoE-Therapie mittels Biolumineszenz und histologischen Analysen evaluiert. Ergänzend werden ein immunkompetentes Allograft-Mausmodell sowie ein genetisch manipuliertes Mausmodell mit spontaner Brustkrebsentstehung verwendet werden. Im Rahmen des zweiten Unterziels soll die in vitro und in vivo Wirksamkeit einer ApoE-Therapie auf die Hemmung der Metastasierung von Brustkrebsentitäten sein, die gegenüber einer konventionellen anti-östrogenen oder Her2-gerichteten Therapie resistent sind. Hierzu werden sowohl zellkulturelle Experimente als auch die beschriebenen Tiermodelle eingesetzt werden. Schließlich soll als drittes Unterziel der ApoE-Rezeptor identifiziert werden, der die anti-metastatische Wirkung von ApoE vermittelt. Hierzu sollen mittels RNA- Interferenz die vier bekannten ApoE-Rezeptoren einzeln ausgeschaltet und davon abhängig die anti-metastatische Wirkung von ApoE untersucht werden. Dieser Schritt soll es ermöglichen, Patienten zu identifizieren, die von einer ApoE-Therapie profitieren. Die gewonnen Erkenntnisse sollen die Grundlage für eine ApoE-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms beim Menschen legen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Sohail Tavazoie, Ph.D.