Transkriptionskontrolle des Nfatc1 Gens in vivo

• Antragsteller: Professor Dr. Edgar Serfling
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262975079

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dem vorliegenden Projekt und vielen, wenn nicht allen unseren experimentellen Arbeiten zur Charakterisierung von der NFATc1-Funktion in T- und B-Lymphozyten liegt die Annahme zugrunde, dass durch die Hemmung der NFATc1-Induktion (unerwünschte) Immunreaktionen entscheidend beeinflusst werden können. Das zeigen all unsere Arbeiten zur Rolle von NFATc1 bei der Transplantationstoleranz und Kontrolle der cytotoxischen Aktivität von T-Zellen. Im Rahmen des Projektes sind vor allem zwei Teilprojekte erfolgreich bearbeitet worden, nämlich (1.) die Identifizierung eines ‚remote‘ Enhancers für die Induktion des Nfatc1-Gens in lymphoiden Zellen und (2.) die Genom-weite Identifizierung von NFATc1-Genen in cytotoxischen T-Zellen. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Arbeiten sind in zwei Nature Communications-Publikationen veröffentlich worden. Zu (1.) Nfatc1-Enhancer: Die transkriptionelle Induktion des Nfatc1-Gens wird ganz wesentlich von einem ‚remote‘ Enhancerfragment kontrolliert, der im letzten Intron des Gens angeordnet ist. Dieses Enhancer-Fragment sollte das direkte Target darstellen, wie – in spezifischer Art und Weise – die Nfatc1-Induktion gehemmt werden kann. Damit sollten sich Experimente anschließen lassen, selektiv die NFATc1-Induktion (und damit „überschießende“ Immunreaktionen) zu beeinflussen. Zu (2.) Kontrolle der cytotoxischen Aktivität von T-Zellen durch NFATc1: Die Ergebnisse dieses Teilprojekts weisen darauf hin, dass NFATc1 eine entscheidende Rolle bei der Tumorbekämpfung spielt. Durch den Einsatz manipulierter cytotoxischer T-Zellen (CTLs) wollen wir prüfen, ob die konstitutiv aktive NFATc1-Aktivität in CTLs die Bildung von Tumoren/Melanomen unterdrückt. Aus diesen Angaben darf man schließen, dass die Aktivitätsregulation von NFATc1 eine ganze Reihe von Perspektiven eröffnet, die für eine Anwendung bei der Bekämpfung von Autoimmun- und Tumor-Erkrankungen plädieren. Laufende geplante experimentelle Arbeiten gehen diesen ambitionierten Zielen nach.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Interleukin-2 critically regulates bone marrow erythropoiesis and prevents anemia development. Eur. J. Immunol. 45, 3362-3374 (2015)
  Chopra, M., Langenhorst, D., Beilhack, A., Serfling, E., and Patra, A.K.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/eji.201545596)
• A threshold level of NFATc1 activity facilitates thymocyte differentiation and opposes notch-driven leukaemia development. Nat. Commun. 7:11841
  Klein-Hessling, S., Rudolf, R., Muhammad, K., K, Manobeloch, K.-P., Maqbool, M.A., Cauchy, P., Andrau, J.-C., Avots, A., Talora, C., Ellenrieder, V., Screpanti, I., Serfling,E. and Patra, A.K.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms11841)
• NFATc1 releases BCL6-dependent repression of CCR2 agonist expression in peritoneal macrophages from Saccharomyces cerevisiae- infected mice. Eur. J. Immunol. 46 :634-46 (2016)
  Busch,R., Murti,K., Liu, J., Patra, AS.K., Muhammad, K., Knobeloch, K.P., Lichtinger, M., Bonifer, C., Wörtge, S., Waisman, A., Reifenberg, K., Ellenrieder, V., Serfling, E., and Avots, A.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/eji.201545925)
• NFATc1 supports imiquimod-induced skin inflammation by suppressing IL-10 synthesis in B cells. Nat. Commun. 7:11724
  Alrefai, H., Muhammad, K., Rudolf, R., Pham,, D.A.T., Klein-Hessling, S., Patra, A.K., Avots, A., Bukur, V., Sahin, U., Tenzer, S., Goebeler, M., Kerstan, A., and Serfling, E.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms11724)
• NFATc1 controls the cytotoxicity of CD8+ T cells. Nat. Comm., 8: 511
  Klein-Hessling, S., Muhammad, K. , Klein, M. , Pusch, T., Rudolf, R., Flöter, J., Qureischi, M., Beilhack, A., Vaeth, M., Kummerow, C., Backes, C., Schoppmeyer, R., Hahn, U., Hoth, M., Bopp, T., Berberich-Siebelt, F., Patra, A., Avots, A., Müller, N., Schulze, A., and Serfling, E.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-017-00612-6)
• Store-operated Ca2+ entry controls clonal expansion of T cells through metabolic reprogramming. Immunity, 47, (2017) 1–16
  Vaeth, M., Maus, M., Klein-Hessling, S., Freinkman, E., Yang, J., Eckstein, M., Cameron, S., Turvey, S.E., Serfling, E., Berberich-Siebelt, F., Possemato, R., and Feske, S.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.09.003)