Vgamma9Vdelta2 T Zellen: Identifizierung in nicht-Primatenspezies und Analyse der molekularen Determinaten der Antigenerkennung

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Herrmann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262584347

Vgamma9Vdelta2T Zellen sind potente Effektorzellen der humanen Immunantwort gegen Pathogene und Tumore. Ihre T Zellantigenrezeptoren (TZR) erkennen kleine pyrophosphorylierte Metabolite der Isoprenoidstoffsynthese (Phosphoantigene: PAg) von Mikroben und Wirtszellen zusammen mit dem Zelloberflächenmolekül BTN3A1. Bisher wurden diese Zellen nur in Primaten nachgewiesen. Wir haben jüngst Gene für den Vgamma9Vdelta2TZR und dessen Liganden BTN3A1 in Genomen einzelner nur wenig verwandter plazentaler Säugetierarten gefunden. Darunter befand sich auch das Alpaka (Vicugna pacos), in dem die funktionelle Expression der jeweiligen Gene nachgewiesen wurde. Hauptziel des Projektes ist die direkte Identifizierung und funktionelle Charakterisierung der Vgamma9Vdelta2T Zellen im Alpaka als erster nicht-Primatenspezies. Zunächst sollen monoklonale Antikörper gegen Alpaka Vgamma9Vdelta2 TZR und BTN3A1 generiert werden. Diese Antikörper werden dann verwendet, um die Vgamma9Vdelta2 T Zellen direkt im Blut von Alpakas zu identifizieren und zu ermitteln, ob diese ähnlich wie beim Menschen PAg in einer BTN3A1 abhängigen Weise erkennen. Wenn ja, böte das Alpaka ein Modell, um PAg reaktive Vgamma9Vdelta2 T Zellen in natürlich vorkommenden Infektionen zu analysieren. Wenn Alpakas keine PAg reaktiven Vgamma9Vdelta2 T Zellen besitzen, wird die molekulare Grundlage für diese Defizienz adressiert. Hierzu werden wir versuchen, die PAg-Antwort zu rekonstituieren: Entweder durch Expression von Kandidatenmolekülen aus Primaten in Alpakazellen oder umgekehrt von Alpaka-basierten BTN3A1 Konstrukten in humanen Zellen. Darüber hinaus soll die Gelegenheit, mit cameliden gamma-delta T Zellen zu arbeiten, genutzt werden, um jüngst publizierten somatischen Hypermutationen des gamma-delta TZR in Alpaka und anderen Kameliden nachzugehen. Schließlich wollen wir Vgamma9Vdelta2T Zellen in weiteren Säugetierspezies nachweisen. Erster Kandidat ist dabei das Neunbinden-Gürteltier (Dasypus novemcinctus). Ihm gilt unser besonderes Interesse i) als natürlichem Wirt von Mycobacterium leprae ii) als Mitglied der Xenathra, das einer anderen Klade der Placentalia zuzuorden ist als Alpaka und Mensch. Alles in Allem erwarten wir uns von dem Vergleich dieser wenig verwandten Säugetierspezies generelle neue Einblicke in die Physiologie der gamma-delta T Zellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen