Die Bedeutung der TLR4-Liganden S100A8/A9 und S100A12 bei Familärem Mittelmeerfieber (FMF)

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Helmut Wittkowski
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Immunologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262456452

Familiäres Mittelmeerfieber ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die mit einer Überaktivierung phagozytischer Zellen und einer erhöhten Sekretion des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-1 beta einhergeht. Die Entdeckung von Pyrin-Mutationen als genetische Grundlage für diese autoinflammatorische Störung bietet neue Möglichkeiten intrazelluläre Prozesse, wie z. B. die alternative Sekretion, und immunologische Dysregulation von IL-1beta im Rahmen der Inflammasom-abhängigen Rekrutierung und Prozessierung vernetzt zu betrachten. Die exakten pathophysiologischen Mechanismen sind dabei noch nicht endgültig aufgeklärt. Wir konnten bereits nachweisen, dass die phagozyten-spezifischen sogenannten Damage Associated Molecular Pattern (DAMP) Proteine S100A8, S100A9 und S100A12 im Serum von FMF Patienten massiv erhöht sind. Diese Moleküle werden, analog zu IL-1beta, über alternative sekretorische Mechanismen sezerniert und entfalten proinflammatorische Effekte über die Interaktion mit Muster-Erkennungs-Rezeptoren (pattern recognition receptors; PRR). S100A8, S100A9 und S100A12 konnten als spezifische Toll-like receptor 4 (TLR-4) Aktivatoren beschrieben werden. Die mögliche Funktion von Pyrin innerhalb der Sekretion phagozyten-spezifischer S100-Proteine, die Interaktion mit IL-1beta, sowie die Ursache für die massiv erhöhten Konzentrationen bei FMF sind bislang noch nicht charakterisiert. Nach unserer Hypothese führt mutiertes Pyrin über die Interaktion mit dem Zytoskelett und die Veränderung sekretorischer Prozesse zu einer starken Erhöhung spezifischer proinflammatorischer Moleküle wie den phagozyten-spezifischen S100-Proteinen. Um die Rolle dieser S100-Proteine bei FMF und die pathogenen Auswirkungen zu untersuchen, schlagen wir vor, ihre Expression, Sekretion und proinflammatorische Funktion bei FMF-Mäusen und in transfizierten Zell-Linien mit mutiertem Pyrin zu untersuchen. Zusätzlich werden wir S100A9 knock-out Mäuse und S100A12 überexpremierende Mäuse mit FMF-Mäusen kreuzen, um den inflammatorischen Phänotyp dieser Tiere zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen