Bestrahlungsgerät für Gammabestrahlung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Sinne der Antragstellung wurde das Bestrahlungsgerät von mehr als 5 Arbeitsgruppen benutzt. Im Folgenden werden deswegen die wichtigsten Forschungsergebnisse beispielhaft für einzelne Arbeitsgruppen zusammengefasst: 1) Prof. Dr. rer. nat. Birgit Sawitzki, Institut für Medizinische Immunologie: Die Gruppe beschäftigt sich mit der Differenzierung und Wirkungsweise allo-reaktiver T-Helferzellen. Für die in vitro Charakterisierung der Zellen ist dafür eine Stimulation mit bestrahlen allogenen antigenpräsentierenden Zellen notwendig. Unter Verwendung des Bestrahlungsgerätes wurde die Bedeutung des mitochondrialen Proteins Tcaim für die Differenzierung von Effektorzellen und die Reifung von dendritischen Zellen aufgezeigt. Weiterhin konnte die Heterogenität in der Expression von Aktivierungs- und Exhaustionmarker (z.B. CD44, CD96) mit einem unterschiedlichen inflammatorischen Potential von Th1, Th9 und Th17-Zellen in Verbindung gebracht werden. 2) Prof. Dr. med. Clemens A Schmitt, Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie / MKFZ: Wesentlicher Schwerpunkt der Arbeitsgruppe sind die Untersuchungen zur zellulären Seneszenz. Wichtige aktuelle Forschungsergebnisse betreffen unsere Untersuchungen zur Rolle von Histon-Demethylasen in der Inhibition Onkogen-induzierter Seneszenz in Zellmodellen und der Melanomentstehung in vivo bzw. der Restoration zellulärer Seneszenz durch genetische oder pharmakologische Demethylasen-Inhibition in manifesten Melanomen sowie die Aufdeckung Seneszenz-assoziierter Reprogrammierung i.S.e. Konversion zu Tumorstammzellen mit nachhaltigen Implikationen für Tumorbiologie und -therapie. Wir haben hier das Bestrahlungsgerät für myeloablative Ganzkörperbestrahlungen von Tieren vor Transplantation genetisch modifizierter hämatopoietischer Stammzellen und die Chemotherapie-alternative therapeutische Bestrahlung von Lymphomzellen mit und ohne vorübergehend angeschaltete seneszenz-essentielle Signalmediatoren eingesetzt. 3) PD Dr. med. Olaf Penack, Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie: Fokus der Gruppe liegt auf der Analyse der Pathomechanismen der „Graft versus host disease“ (GVHD). Unter Verwendung des Bestrahlungsgerätes konnte durch die Gruppe in den letzten 3 Jahren gezeigt werden, dass die GVHD durch Angiogenese induziert wird und eine anti-VEGFR3 Antikörperbehandlung die GVHD abmildert. 4) Prof. Dr. med Angelika Eggert / PD Dr. med. Annette Künkele, Klinik für Pädiatrie m. S. Onkologie und Hämatologie: Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit Generierung und Wirkungsweise von CAR-T-Zellen. Durch die Benutzung des Bestrahlungsgerätes konnte unter anderem gezeigt werden, dass die kostimulatorische Domäne CD28, aber nicht 4-1BB, murine intravenös applizierte CD171-spezifische CAR-T-Zellen zur Tumorinvasion in einem subkutanen Neuroblastommausmodel befähigt. Weiterhin ergab die Evaluation von CD171- und GD2-spezifischer CAR-T-Zelltherapie gegen Retinoblastomzelllinien in vitro, dass dies eine wirksame Behandlungsmethode für Kinder mit Retinoblastom sein könnte. 5) PD Dr. rer. nat. Carmen Infante Duarte, Institut für Medizinische Immunologie: Das Bestrahlungsgerät wurde angewendet, um enzephalitogenen T-Zellen mit bestrahlten APC in vitro zu reaktivieren. Damit konnte die Wirkung reifer CD11b+ NK-Zellen auf enzephalitogene T-Zellen definiert werden. Es konnte festgestellt werden, dass reife NK-Zellen in der Lage sind, aktivierte T-Zellen zu töten. Weiterhin wurde gezeigt, dass T-Zell-sezernierte Produkte die Struktur der Oberfläche-Proteoglykane auf Hirnendothelzellen verändern können. Dies könnte eine erhöhte Permeabilität des Hirnendothels bedingen. 6) Dr. rer. nat. Carsten Grötzinger, Med. Klinik m. S. Hepatologie und Gastroenterologie: In der Gruppe wurde die Strahlungssensitivität humaner neuroendokriner Tumorzelllinien untersucht. Dabei ergab eine Präinkubation mit mTOR Inhibitoren additive Effekte während Somatostatin ineffektiv war.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Peripheral blood-derived virus-specific memory stem T cells mature to functional effector memory subsets with self-renewal potency. J Immunol. 2015 Jun 1;194(11):5559-67
Schmueck-Henneresse M, Sharaf R, Vogt K, Weist BJ, Landwehr-Kenzel S, Fuehrer H, Jurisch A, Babel N, Rooney CM, Reinke P, Volk HD
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(2016) Organ siderosis and hemophagocytosis during acute graft-versus-host disease. Haematologica 101: e344-6
Nogai A, Shi Y, Perez-Hernandez D, Cordes S, Mengwasser J, Mertlitz S, Riesner K, Kalupa M, Erdmann JH, Ziebig R, Dittmar G, Penack O
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CX3CR1-dependent recruitment of mature NK cells into the central nervous system contributes to control autoimmune neuroinflammation. Eur J Immunol. 2016 Aug;46(8): 1984-96
Hertwig L, Hamann I, Romero-Suarez S, Millward JM, Pietrek R, Chanvillard C, Stuis H, Pollok K, Ransohoff RM, Cardona AE, Infante-Duarte C
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(2017) Initiation of acute graft-versus-host disease by angiogenesis. Blood 129(14):2021-2032
Riesner K, Shi Y, Jacobi A, Kraeter M, Kalupa M, McGearey A, Mertlitz S, Cordes S, Schrezenmeier JF, Mengwasser J, Westphal S, Perez-Hernandez D, Schmitt C, Dittmar G, Guck J, Penack O
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(2017) Lymphangiogenesis is a feature of acute GVHD, and VEGFR-3 inhibition protects against experimental GVHD. Blood 129(13):1865-1875
Mertlitz S, Shi Y, Kalupa M, Grötzinger C, Mengwasser J, Riesner K, Cordes S, Elezkurtaj S, Penack O
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(2017). "Stromal cells act as guardians for endothelial progenitors by reducing their immunogenicity after co-transplantation." Stem Cells 35 (5): 1233-1245
N. Souidi, M. Stolk, J. Rudeck, D. Strunk, K. Schallmoser, H. D. Volk and M. Seifert
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2018. H3K9 demethylases disable oncogene-induced senescence and serve as therapeutic targets for senescence restoration in melanoma. Cancer Cell 33:322-336
Yu Y, Schleich K, Yue B, Ji S, Lohneis P, Kemper K, Silvis MS, Qutob N, van Rooijen E, Werner-Klein M, Li L, Dhawan D, Meierjohann S, Reimann M, Elkahloun A, Treitschke S, Dörken B, Speck C, Mallette FA, Zon LI, Holmen SL, Peeper DS, Samuels Y, Schmitt CA and Lee S
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2018. Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness. Nature 553:96-100
Milanovic M, Fan DNY, Belenki D, Däbritz JHM, Zhao Z, Yu Y, Dörr JR, Dimitrova L, Lenze D, Monteiro Barbosa IA, Mendoza- Parra MA, Saleem MAM, Kanashova T, Metzner M, Pardon K, Reimann M, Trumpp A, Dörken B, Zuber J, Gronemeyer H, Hummel M, Dittmar G, Lee S, and Schmitt CA
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CD96 expression determines the inflammatory potential of IL-9-producing Th9 cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2018 Mar 27;115(13):E2940-E2949
Stanko K, Iwert C, Appelt C, Vogt K, Schumann J, Strunk FJ, Ahrlich S, Schlickeiser S, Romagnani C, Jürchott K, Meisel C, Willimsky G, Kühl AA, Sawitzki B
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Octreotide Does Not Inhibit Proliferation in Five Neuroendocrine Tumor Cell Lines. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Apr 6;9:146
Exner S, Prasad V, Wiedenmann B, Grötzinger C
