Project Details
Projekt Print View

Identification of genetic risk variants for inflammatory bowel disease (IBD)

Subject Area Human Genetics
Term from 2014 to 2015
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 261754005
 
Final Report Year 2016

Final Report Abstract

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) gehören zu den genetisch komplexen Krankheiten. Das Auftreten von CED läßt sich am besten dadurch Vorhersagen, ob schon andere Familienmitglieder erkrankt sind. Bisher wurden in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) schon über 160 genetische Sequenzvarianten mit CED assoziiert. Allerdings beeinflussen diese Varianten das Krankheitsrisiko nur schwach und erklären nur einen Teil der beobachteten Heritabilität. Es ist daher zu erwarten, dass weitere Varianten an der genomischen Architektur von CED beteiligt sind, darunter möglicherweise niedrigfrequente Varianten mit stärkeren Effekten als die bekannten häufig auftretenden Varianten. Wir haben eine Familienstudie durchgeführt und 38 Personen aus fünf Familien sequenziert mit der Hypothese, dass Familien mit mehreren CED Erkrankten eine oder mehrere Risikovarianten in sich tragen, die (i) in allen betroffenen Familienmitgliedern Vorkommen, (ii) selten sind und die (iii) einen erheblichen Effekt auf die Krankheitsentstehung haben. Unsere Analyse hat nicht nur mögliche neue Risikovarianten offengelegt, sondern auch gezeigt, dass vier der fünf Familien einen hohen polygenic risk score für CED haben, also eine hohe Last an aus GWAS bekannten Risikovarianten. Die funktionale Analyse des Topkandidaten aus der verbliebenen Familie, einer seltenen missense-Mutation in der Ubiquitinligase TRIM11, deutet darauf hin, dass sie die NF-kB Signalübertragung im Darm verstärkt und so möglicherweise Entzündung fördert, was CED begünstigen kann. Wir schließen aus unseren Ergebnissen, dass eine Akkumulation von häufigen und in ihrem Effekt schwachen Varianten maßgeblich für das erhöhte Krankheitsrisiko in vier der untersuchten Familien verantwortlich ist. Außerdem haben wir gezeigt, dass eine Familienstudie neue seltene Risikovarianten mit möglicherweise starkem Effekt identifizieren kann, so wie die TRIM11 p.H414Y Mutation.

Publications

 
 

Additional Information

Textvergrößerung und Kontrastanpassung