Identifizierung von genetischen Risiko-Varianten für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

• Antragstellerin: Dr. Anna B. Stittrich
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261754005

Die meisten komplexen Erkrankungen haben einen teilweise genetischen Ursprung. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) stellen eine Gruppe komplexer Erkrankungen dar, die chronische, schubweise auftretende Entzündungen des Darms umfassen. Die zwei Haupttypen von CED sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Die Ursachen von CED sind nicht geklärt, aber bis zu 50% der Fälle scheinen auf eine genetische Veranlagung zurückgeführt werden zu können. In Kopplungs- und genomweiten Assoziationsstudien konnten zahlreiche genetische Regionen mit CED assoziiert werden. Allerdings sind diese Assoziationen schwach und konnten die beobachtete Erblichkeit von CED bisher nur unzureichend erklären. Darüber hinaus konnten die den Assoziationen mechanistisch zugrundeliegenden Genvarianten meist noch nicht identifiziert werden, was vor allem an der geringen Auflösung dieser Studien liegt. Daraus resultiert, dass die heute bekannten CED Risiko-Varianten die Krankheitsentwicklung nur unzureichend vorhersagen und erklären können.Ich möchte mittels Gesamtgenom-Sequenzierungen neue genetische Risiko-Varianten für CED identifizieren. Da ich Familien mit hoher CED-Inzidenz analysiere vermag diese Studie kausale Genvarianten mit großer Effektstärke zu identifizieren. Die Kandidaten-Varianten werden dann sowohl epidemiologisch als auch funktionell validiert. Für die epidemiologische Validierung werde ich die Haplotypen auf denen die Kandidaten-Varianten liegen und die entsprechenden Haplotyp-spezifischen Muster von Einzelnukleotid-Polymorphismen bestimmen. Mit diesen Mustern werde ich in bereits publizierten Assoziationsstudien auf die Kandidaten-Varianten schließen und untersuchen ob sie mit CED segregieren. Für die funktionelle Validierung werde ich in Blutproben der sequenzierten Familienmitglieder die Transkriptmenge für meine Kandidaten untersuchen. Außerdem werde ich funktionelle Experimente durchführen und den Einfluss der Kandidaten-Varianten auf die Immunregulation und die Barrierefunktion des Darmepithels analysieren.Meine vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass diese Studie neue CED Risiko-Varianten identifizieren kann, welche helfen können die Erblichkeit und die Ätiologie von CED besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Leroy Hood, Ph.D.