Identifizierung von genetischen Risiko-Varianten für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) gehören zu den genetisch komplexen Krankheiten. Das Auftreten von CED läßt sich am besten dadurch Vorhersagen, ob schon andere Familienmitglieder erkrankt sind. Bisher wurden in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) schon über 160 genetische Sequenzvarianten mit CED assoziiert. Allerdings beeinflussen diese Varianten das Krankheitsrisiko nur schwach und erklären nur einen Teil der beobachteten Heritabilität. Es ist daher zu erwarten, dass weitere Varianten an der genomischen Architektur von CED beteiligt sind, darunter möglicherweise niedrigfrequente Varianten mit stärkeren Effekten als die bekannten häufig auftretenden Varianten. Wir haben eine Familienstudie durchgeführt und 38 Personen aus fünf Familien sequenziert mit der Hypothese, dass Familien mit mehreren CED Erkrankten eine oder mehrere Risikovarianten in sich tragen, die (i) in allen betroffenen Familienmitgliedern Vorkommen, (ii) selten sind und die (iii) einen erheblichen Effekt auf die Krankheitsentstehung haben. Unsere Analyse hat nicht nur mögliche neue Risikovarianten offengelegt, sondern auch gezeigt, dass vier der fünf Familien einen hohen polygenic risk score für CED haben, also eine hohe Last an aus GWAS bekannten Risikovarianten. Die funktionale Analyse des Topkandidaten aus der verbliebenen Familie, einer seltenen missense-Mutation in der Ubiquitinligase TRIM11, deutet darauf hin, dass sie die NF-kB Signalübertragung im Darm verstärkt und so möglicherweise Entzündung fördert, was CED begünstigen kann. Wir schließen aus unseren Ergebnissen, dass eine Akkumulation von häufigen und in ihrem Effekt schwachen Varianten maßgeblich für das erhöhte Krankheitsrisiko in vier der untersuchten Familien verantwortlich ist. Außerdem haben wir gezeigt, dass eine Familienstudie neue seltene Risikovarianten mit möglicherweise starkem Effekt identifizieren kann, so wie die TRIM11 p.H414Y Mutation.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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„Mutations in NOTCH1 cause Adams-Oliver Syndrome" American Journal of Human Genetics, 95(3):275-84 , Sep 2014
AB Stittrich, A Lehman, DL Bodian, J Ashworth, Z Zong, H Li, P Lam, A Khromykh, RK Iyer, JG Vockley, R Baveja, ES Silva, J Dixon, EL Leon, BD Solomon, G Glusman, JE Niederhuber, JC Roach, MS Patel
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„Heterozygous loss-of-function muatations in DLL4 cause Adams-Oliver-Syndrome" American Journal of Human Genetics, 97(3):475-82 , Sep 2015
JA Meester, L Southgate, AB Stittrich, H Venselaar, SJ Beekmans, N den Hollander, EK Bijlsma, A Helderman-van den Enden, JB Verheij, G Glusman, JC Roach, A Lehman, MS Patel, BB de Vries, C Ruivenkamp, P Itin, K Prescott, C Clarke, R Trembath, M Zenker, M Sukalo, L Van Laer, B Loeys, W Wuyts
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„Identification of copy number variants in whole-genome data using Reference Coverage Profiles" Frontiers in Genetics, 6:45, Feb 2015
G Glusman, A Severson, V Dhankani, M Robinson, T Farrah, DE Mauldin, AB Stittrich, SA Ament, JC Roach, ME Brunkow, DL Bodian, JG Vockley, I Shmulevich, JE Niederhuber, L Hood
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„Genomic architecture of inflammatory bowel disease in five families with multiple affected individuals" Human Genome Variation 3, 15060, Jan 2016
AB Stittrich, J Ashworth, M Shi, M Robinson, D Mauldin, ME Brunkow, S Biswas, JM Kim, KS Kwon, JU Jung, D Galas, K Serikawa, RH Duerr, SL Guthery, J Peschon, L Hood, JC Roach, G Glusman
