Epigenetische RASAL1-Suppression bei der Renalen Fibrogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Zeisberg
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261661847

Da die Progression chronischer Nierenerkrankung weiterhin ein ungelöstes Problem in der Nephrologie ist, besteht ein dringender Bedarf der Entschlüsselung der zugrunde liegenden Pathomechanismen um effektive Therapie entwickeln zu können. In diesem Zusammenhang konnten wir in unseren Vorarbeiten demonstrieren, dass der epigenetische Mechanismus der Methylierung von CpG-reichen Promoter-Regionen spezifischer Gene zur Fibroblasten-Aktivierung beiträgt und mit Fibrogenese assoziiert ist (Nature Medicine 2010). Als ein Gen, welches bei der Nierenfibrose hypermethyliert ist, identifizierten wir RASAL1, einen Inhibitor von Ras-GTP, und wir demonstrierten, dass RASAL1-Expression in fibrotischen Nieren (ungeachtet der Grunderkrankung) durch Hypermethylierung unterdrückt ist (JASN 2014). Als direkte Fortführung unserer Vorarbeiten, sollen die im Rahmen dieses Forschungsvorhabens geplanten Studien nun untersuchen, inwieweit RASAL1-Depletierung tatsächlich kausal zur Progression der Nierenfibrose beiträgt. Weiterhin sollen die molekularen Mechanismen entschlüsselt werden, die Fibroblasten-Aktivierung auf Grund von RASAL1-Depletierung vermitteln. Zu diesem Zweck generierten wir nun erfolgreich zwei neue transgene Mauslinien, eine mit integrierten gefloxtem Rasal1 Allelen (um konditionelle fibroblasten-spezifische RASAL1 Knockout-Mäuse zu generieren), und rtTAhCMV;hRASAL1-pTreTight doppel-transgene Mäuse für methylierungs-resistente RASAL1-Überexpression, die als Fundament für nun geplante Studien dienen. Die erfolgreiche Durchführung der geplanten Studien wird neue mechanistische Einblicke in die biologische Funktion im allgemeinen liefern, als auch wichtige Erkenntnisse in die Ras-Effektor Signalwege, welche in der Pathogenese der Nierenfibrose involviert sind. Diese Erkenntnisse werden in Zukunft möglicherweise dazu dienen, gezielt Ras-Signalwege therapeutisch bei chronischen Nierenerkrankungen durch Inhibitoren zu modulieren, welche bereits zur Behandlung von Krebs entwickelt wurden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen