Optimierung der Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) mit Hilfe physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modellierung

• Antragsteller: Professor Dr. Ambros Beer; Professor Dr. Gerhard Glatting; Dr. Peter Kletting (†)
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259460327

Bei der Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) werden mittels radioaktiv markierter Peptide neuroendokrine Tumore (NET) selektiv bestrahlt. Dabei werden in erster Linie die auf den Tumorzellen stark exprimierten Somatostatin-Rezeptoren des Subtyps 2 (sst2) als Ziel-Struktur verwendet. Die angestrebte hohe Selektivität ist jedoch unter anderem durch die individuell verschiedene Expression von sst2 z.B. in den Nieren begrenzt. Aufgrund der zusätzlichen unspezifischen Aufnahme des Peptides sind die Nieren das dosislimitierende Organ. Zur Effizienzsteigerung der Therapie muss deshalb die Biokinetik optimiert werden. Dies gelingt teilweise durch die gleichzeitige Gabe nephroprotektiver Aminosäuren, die die unspezifische Aufnahme in den Nieren verringert. Die Nierentoxizität stellt jedoch weiterhin ein klinisch relevantes Problem dar. Des Weiteren bestehen große individuelle Unterschiede bei der akkumulierten Nierenaktivität. Deshalb erfolgt vor der therapeutischen Applikation der radioaktiv markierten Peptide eine individuelle Bestimmung der organbezogenen Biokinetik, um die Tumordosis zu maximieren und das Risiko einer Schädigung der Nieren zu minimieren. Die für diese Dosimetrie benötigten Daten werden mittels bildgebender Verfahren und Serummessungen erhoben.Ziel dieses Vorhabens ist die Verbesserung der individuellen Therapie, insbesondere anhand folgender Punkte: 1. Allgemeine Verbesserung der Dosimetrie vor PRRT durch eine genauere Vorhersagbarkeit der therapeutischen Bioverteilung und durch die richtige Wahl der Messungen (Optimierung der Anzahl und der Zeitpunkte). 2. Patienten-individuelle Verbesserung der Bioverteilung durch Optimierung verschiedener Einflussgrößen wie z.B. der Menge von markiertem Peptid.Hierfür sollen physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle entwickelt werden, um die verschiedenen Einflussgrößen, zum Beispiel die Größe des Tumors, auf die Bioverteilung systematisch zu untersuchen. PBPK-Modelle sind gegenüber mehr empirischen Modellen (z.B. Summen von Exponentialfunktionen) vorteilhaft, weil deren Parameter für physiologisch messbare Größen stehen. Dies erlaubt eine Vorhersage der Bioverteilung bei Veränderung von äußeren Einflüssen, wie z.B. die Verwendung unterschiedlicher sst2-spezifischer Peptide im gleichen Patienten.Die bisher verwendeten Messprotokolle für die Dosimetrie vor PRRT sind hinsichtlich Anzahl und Zeitpunkte der Messungen nicht optimal. Mit Hilfe der entwickelten Modelle und mathematischen Methoden sollen die Zeitpunkte, bei welchen die erhobenen Daten den höchsten Informationsgehalt vorweisen, ermittelt und dabei auch die Häufigkeit der Messungen auf die nötige Anzahl reduziert werden.Im Ergebnis wird dieses Projekt die Grundlagen für eine günstigere Bioverteilung des radioaktiv markierten Peptides, ein verbessertes Messprotokoll und auch eine optimierte Auswertung der an Patienten erhobenen Daten legen und deshalb zu einer wirksameren Behandlung der Patienten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen