Mikrobiota-induzierte morphogenetische Adaptation der Dünndarmstruktur

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Ralf Reinhardt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259005283

Die intestinale Mikrobiota wurde als Umweltfaktor identifiziert, der stark auf Erneuerungs- und Differenzierungsprozesse einwirkt und die Morphologie ihres Habitats wesentlich beeinflusst. Die Wirkung der intestinalen Mikrobiota auf die Architektur des Dünndarms ist zwar bekannt, aber die Bedeutung von Pattern Recognition-Rezeptoren auf adaptive Remodelling-Prozesse im Dünndarm ist unklar und es ist unbekannt, welche morphogenetischen Signalwege spezifisch durch dieses mikrobielle Ökosystem reguliert werden. Die Entwicklung und Morphologie des Dünndarms wird engmaschig durch definierte Morphogengradienten kontrolliert, die insbesondere Hedgehog- und TGF-beta/Bone Morphogenetic Protein Signalwege in den Villusstrukturen des Dünndarms beinhalten. Die Villusstrukturen werden von einem dünnen Kapillarnetzwerk durchzogen, welches die Absorption und den Transport von Nährstoffen fördert. Die Inaktivierung des Hedgehog-Signalwegs vermindert die Expression von Bone Morphogenetic Proteins, Signale welche für das Villus Patterning und die Darmmorphogenese essentiell sind. Um diese grundlegenden Fragen zu beantworten wird im beantragten Projekt gnotobiotische Maustechnologie, ein Instrument zur Erforschung der Wirkung der intestinalen Mikrobiota auf die Dünndarmmorphogenese, angewendet. Spezielle keimfreie Toll-like Rezeptor-2 und -4-defiziente Mauslinien werden es uns ermöglichen, die Mikrobiota-induzierten Pattern Recognition Signalwege, welche morphogenetische Signalwege kontrollieren und so Veränderungen in der Dünndarmarchitektur und im Villus Patterning vermitteln, zu identifizieren. Dazu werden wir keimfreie Mäuse unter Isolatorbedingungen mit minimalen bakteriellen Konsortien und individuellen Darmbakterien, sowie mit E. coli Mutanten, die defizient für bestimmte Toll-like Rezeptor-aktivierende Liganden sind, kolonisieren. Auf diese Weise können wir die Rolle bestimmter Pattern Recognition Rezeptoren und einzelner Bakterienarten bezüglich der Mikrobiota-induzierten morphogenetischen Adaptation und der Erneuerung des Dünndarms erforschen. Kombiniert mit genauen morphometrischen Analysen werden wir erkunden, welche morphogenetischen Signalwege durch Kolonisierung mit definierten Darmbakterien aktiviert werden. Zusätzlich werden wir die Wirkung definierter Diäten auf die morphogenetische Adaptation und Erneuerung des Dünndarms untersuchen. Dieses Projekt wird untersuchen, wie die kommensalen Mikrobiota die Architektur und die Erneuerung des Darms beeinflussen und wie dies durch Diät beeinflusst werden kann. Die Ergebnisse werden dazu beitragen, die physiologische Rolle der Mikrobiota in der Regulation von Signalwegen, die mit der Entwicklung von Darmkrebs assoziiert wurden, besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen