Thrombozyten als Initiatoren und Modulatoren der Leberfibrose

• Antragstellerin: Dr. Hacer Sahin
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258301622

Die Leberfibrose als Folge chronischer Lebererkrankungen gehört aufgrund ihrer hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten zu einem der schwerwiegendsten Gesundheitsprobleme weltweit. In den letzten Jahren konnten wir besonders die Bedeutung von Thrombozyten und den von ihnen sezernierten Immunmediatoren in experimentellen Tiermodellen der Leberfibrose und bei Patienten mit fibrosierenden Lebererkrankungen charakterisieren. Funktionell ist die hepatische Infiltration und Adhäsion von Thrombozyten mit einer Rekrutierung weiterer Leukozyten assoziiert, jedoch sind die molekularen Strukturen und Mediatoren, die diese Interaktionen vermitteln noch unbekannt. Eines der Schlüsselmoleküle, das generell die Adhäsion und Rekrutierung von Thrombozyten sowie Leukozyten in peripheres Gewebe vermittelt, ist das Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A). So zeigen unsere ersten Untersuchungen an Mäusen mit einer Thrombozyten-spezifischer JAM-A Defizienz nach chronischer Leberschädigung mit CCl4 eine pro-fibrotische Rolle dieses Moleküls. Hierbei scheint JAM-A initial die Adhäsion von Thrombozyten zu vermitteln und damit konsekutiv die Rekrutierung von Leukozyten in die Leber zu triggern. In der Leber können diese indes zu einer Perpetuierung des Leberschadens und zum Auslösen fibrogenetischer Prozesse führen. Im aktuellen Arbeitsprogramm, welches sich in vier spezifische Ziele gliedert, soll diese Hypothese systematisch geprüft werden. Im ersten spezifischen Ziel des Antrags soll in Mäusen mit einer Thrombozyten-spezifischer JAM-A Defizienz die Infiltration von Thrombozyten in die Leber und ihre Interaktionen mit dem Endothel als auch mit den Leukozyten nach CCl4 Gabe in vivo untersucht und mit Kontrollmäusen verglichen werden. Hierauf baut das zweite spezifische Ziel des Antrags auf. In diesem soll die Rolle von JAM-A für die Interaktion von Thrombozyten mit Endothelzellen als auch mit den Leukozyten in einem kontrollierten System in vitro untersucht werden. Hierzu werden Messungen der Adhäsion und Transmigration von JAM-A exprimierenden und defizienten Zellen unter laminaren Fließbedingungen durchgeführt. Im dritten spezifischen Ziel des Projekts soll geprüft werden, ob sich die im toxischen Schädigungsmodell gewonnenen Erkenntnisse prinzipiell auf die Fibrogenese von Lebererkrankungen mit anderer Ätiologien z.B. cholestatisch oder metabolisch übertragen lassen. Im vierten spezifischen Ziel des Antrags soll durch die Applikation neutralisierender Antikörper die direkte Übertragung der in den ersten Zielen gewonnenen Ergebnisse in einen pharmakologischen Ansatz bei Leberfibrose überprüft werden. Perspektivisch soll das Projekt die spezifische Rolle des Adhäsionsmolüls JAM-A in einem präklinischen Ansatz systematisch evaluieren und hierdurch erste Pilotprojekte zur Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Patienten mit fibrotischen Lebererkrankungen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Beteiligte Personen: Professor Rory R. Koenen, Ph.D.; Professor Frank Tacke, Ph.D.; Professor Dr. Marc van Zandvoort