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Projekt
Untersuchung der Auswirkungen von HCN/h-Schrittmacherkanaldefizienz auf die Funktion von Kortex-Basalganglienschleifen
Antragsteller
Professor Dr. Dirk Isbrandt
Fachliche Zuordnung
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 101434521
Die Parkinson-Erkrankung ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung, die mit einer massiven Störung der Netzwerkfunktion in den Kernen der Basalganglien (BG) einhergeht. Die dadurch verursachte Bewegungsstörung ist insbesondere mit dem Auftreten erhöhter Betaoszillationen und synchroner, rhythmischer Aktivität von Neuronen in den BG-Kernen assoziiert. Die abnormalen Betaoszillationen entstehen nach chronischer Dopamin-Depletion und können mittels Dopamin-Ersatztherapien unterdrückt werden. Sie resultieren wahrscheinlich aus der pathologischen Amplifikation und Synchronisation lokaler, rhythmischer Netzwerkaktivität innerhalb der BG-Kortex-Schleifen. Die genauen molekularen Mechanismen und Netzwerkmechanismen sind bisher jedoch unzureichend geklärt.Bestandteile aller BG-Netzwerke sind Schrittmacherneurone, die zur Erzeugung der physiologischen rhythmischen Netzwerkaktivitäten beitragen, welche für die normale Funktion des motorischen Systems notwendig sind. Diese Neurone sind in der Lage, intrinsische Membranpotentialoszillationen zu erzeugen, welche das Timing von Aktionspotentialen stark beeinflussen. Schrittmacherneurone in den BG sind heterogen und umfassen sowohl langsam spikende dopaminerge Neurone in der Substantia nigra pars compacta (SNc) und im ventral-tegmentalen Bereich (VTA) als auch schnell spikende GABAerge Neurone in der Substantia nigra pars reticulata und cholinerge, tonisch aktive Interneurone im Striatum (TANs). Jeder dieser Zelltypen exprimiert HCN/h-Schrittmacherkanäle, die den hyperpolarisations-aktivierten I(h)-Strom leiten, welcher die zelluläre Schrittmacheraktivität unterstützt. Um Schrittmacherneurone in den BG auf zellulärer Ebene sowie ihre Integration auf Netzwerk- und Verhaltensebene besser zu verstehen, werden wir ihre intrinsischen Membraneigenschaften durch genetische Suppression von des h-Stroms verändern. Wir erwarten, dass der Verlust funktioneller HCN/h-Kanäle die Schrittmachereigenschaften und Feuerungsmuster verändern wird und es in Folge dessen zu einer Veränderung der synaptischen Aktivität sowie der Netzwerkaktivität kommt, was sich wiederum negativ auf die Kognition und Motorik auswirken wird. Mittels konditionaler Expression einer dominant-negativen HCN-Untereinheit im Mausgehirn und der Anwendung von in vitro- und in vivo-elektrophysiologischen Analysen sowie Verhaltensanalysen werden wir die Auswirkungen des Verlusts funktioneller h-Ströme in BG-Schrittmacherneuronen charakterisieren. Dazu werden wir die Unit- und Netzwerkaktivität in den wichtigsten BG-Kernen, wie z.B. im dorsalen Striatum, im externen Segment des Globus pallidus, im subthalamischen Nukleus sowie im ventral-tegmentalen Bereich und in der SN sowohl in akuten als auch in chronischen Präparationen untersuchen. Außerdem werden wir der Frage nachgehen, ob und wie genau veränderte Feuerungsmuster und damit die metabolische Belastung von SNc-Neuronen die Vulnerabilität dieser Neurone in chronischen Parkinson-Modellen beeinflusst.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
