SPP 1267:  Sphingolipids - Signal and Disease

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 25760443

Noch vor 15 Jahren wurden Sphingolipide nahezu ausschließlich für strukturelle Bestandteile der Zellmembran gehalten. Zwischen 1990 und 1995 kam es jedoch zu einem Paradigmenwechsel: Es konnte nachgewiesen werden, dass Sphingolipide wie Ceramid, Sphingosin und Sphingosin-1-phosphat zentrale biologische Mediatoren darstellen, die zelluläre Funktionen wie Zelltod, Zelldifferenzierung, Migration, aber auch Angio- und Embryogenese regulieren. Eine pathophysiologische Rolle von Sphingolipiden wurde bei neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. M. Alzheimer), ischämischen Gewebsschädigungen (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall), Atherosklerose, bakteriellen, viralen und parasitären Entzündungen, Sepsis, zystischer Fibrose, Tumorerkrankungen, Psoriasis, Glomerulosklerose und Autoimmunerkrankungen bereits nachgewiesen.
Mit der Entdeckung von FTY720 als einem Pharmakon, das die Funktion von Sphingosin-1-phosphat imitiert, zeigte sich, dass die Modifikation des Sphingolipidstoffwechsels völlig neue Möglichkeiten der Immunsuppression bei Organtransplantationen sowie schweren autoaggressiven Krankheiten wie Multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis eröffnet. Das Schwerpunktprogramm hat die folgenden Ziele:
(1) Charakterisierung grundlegender physiologischer und pathophysiologischer Regulationsmechanismen des Sphingolipid-Systems.
(2) Translation grundlagenwissenschaftlicher Erkenntnisse zur zellulären Regulation und Funktion von Sphingolipiden in neue Therapiestrategien. Es werden neue Ansätze zur Behandlung von Infektionskrankheiten und Entzündungen, Krankheiten des kardio-renovaskulären Systems, Tumorerkrankungen sowie der Manipulation des Immunsystems erarbeitet. Wichtige Krankheitsbilder, mit denen sich der Schwerpunkt intensiv befasst, sind bakterielle Pneumonien, Sepsis, zystische Fibrose, Atherosklerose, Kardiomyopathien, Nierenfibrose, Glomerulosklerose, maligne Tumoren, neurodegenerative Erkrankungen und M. Alzheimer.
(3) Aufbau einer Struktur und eines Netzwerks im Bereich der Sphingolipidforschung. Insbesondere die interdisziplinäre Vernetzung grundlagenwissenschaftlich- und klinisch-arbeitender Arbeitsgruppen wird die Translation molekularer Erkenntnisse in klinische Behandlungsmethoden entscheidend vorantreiben.
(4) Nachwuchsförderung durch die Ausbildung wissenschaftlichen Nachwuchses, Förderung von Nachwuchswissenschaftlern sowohl aus grundlagenwissenschaftlichen als auch klinisch-angewandten Fächern sowie Rückkehrförderung von Wissenschaftlern aus dem Ausland nach Deutschland.
(5) Vernetzung universitärer Forschung mit der Pharmaindustrie und Schaffung einer Plattform zur Kooperationen mit pharmazeutischen Firmen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Internationaler Bezug: Schweiz

Projekte

• Acid Sphingomyelinase Inhibition protects against experimental Multiple Sclerosis: mechanisms and translation to therapy (Antragsteller Fassbender, Klaus )
• Central service project - Analysis and Synthesis of sphingolipids (Antragsteller Kleuser, Burkhard )
• Ceramide kinase and its contribution to inflammatory and proliferative kidney diseases (Antragstellerinnen / Antragsteller Huwiler, Andrea ;  Pfeilschifter, Josef M. )
• Coordination project: Sphingolipids - Signals and Disease (Antragsteller Gulbins, Erich )
• Dual role of plasma secreted sphingomyelinase activity during sepsis and development of organ failure (Antragsteller Claus, Ph.D., Ralf )
• Functional interactions between the activated coagulation factor-X (FXa) and sphingosine-1-phosphate in vascular smooth muscle cells (Antragsteller Rauch, Bernhard Hermann )
• Induction of plasma membrane ceramides in T cells and their role in functional paralysis (Antragstellerin Schneider-Schaulies, Sibylle )
• Modulation of innate and adaptive immunity by sphingosylphosphorylcholine (Antragsteller Gräler, Markus )
• Novel inhibitors of neutral and acid ceramidases and their application in experimental therapies of inflammatory and proliferative kidney diseases (Antragsteller Arenz, Christoph )
• Regulation of pulmonary inflammation in cystic fibrosis by ceramide (Antragsteller Gulbins, Erich )
• Regulation of vascular permeability by sphingolipids (Antragsteller Kübler, Wolfgang ;  Uhlig, Stefan )
• Role of sphingosine kinase and sphingolipids in phagosome biology relevant for pathogenic mycobacteria infection in macrophages (Antragsteller Griffiths, Ph.D., Gareth )
• Role of the Alzheimer's Disease Enzymes and Proteins in Sphingolipid and Glycosphingolipid Homeostasis (Antragsteller Hartmann, Tobias )
• Roles of endosomal lipid sorting in membrane degradation (Antragsteller Sandhoff, Konrad )
• Sphingosine-1-phosphate and Alzheimer's disease (Antragstellerinnen / Antragsteller van Echten-Deckert, Ph.D., Gerhild ;  Walter, Ph.D., Jochen )
• Sphingosine-1-Phosphate Receptors in Human B Cells: Expression, Role and Signaling (Antragsteller Eibel, Hermann )
• Sphingosylphosphorylcholine and its contribution to pathophysiological processes in the kidney (Antragsteller Pfeilschifter, Josef M. )
• Subcellular characterization and modulation of sphingolipid-metabolizing enzymes as key regulators of dendritic cell differentiation and their immune deviating function (Antragsteller Radeke, Heinfried H. )
• The acid sphingomyelinase/ceramide hypothesis of major depression (Antragsteller Gulbins, Erich ;  Kornhuber, Johannes )
• The relevance of sphingolipids in inflammatory cardiovascular disease: Signaling of S1P1 and S1P3 receptors (Antragsteller van der Giet, Markus ;  Kleuser, Burkhard )
• The role of HDL-bound and unbound S1P in human and mouse atherosclerosis (Antragsteller Levkau, Bodo )
• Topology, regulation and function of acid sphingomyelinase in death receptor signaling (Antragsteller Schütze, Stefan )

• Sprecher: Professor Dr. Erich Gulbins