Phylogenetische Analyse der metastatischen Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Ehud Shapiro
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242727105

Wichtige tumorbiologische Fragen sind nach wie vor ungeklärt, wie beispielsweise die Frage nach dem Ursprung von Metastasen-gründenden Zellen, das Ausmaß der klonalen Diversität in Primärtumoren und Metastasen, das zur funktionalen Heterogenität beiträgt, wie auch insgesamt die zelluläre Dynamik der Krebserkrankung wenig verstanden ist. Um diese Fragen zu beantworten, haben wir in den letzten Jahren Methoden entwickelt, zelluläre Stammbäume mit Hilfe von zufälligen somatischen Mutationen in Mikrosatelliten (MS) zu rekonstruieren. Mutationen in MS akkumulieren in allen Zellen bei Zellteilungen. Diese retrospektive Methode beruht auf der Annahme, dass somatische Mutationen, die während Zellteilungen akkumulieren, jede Zelle mit einer genomischen Signatur ausstatten, die mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit einzigartig ist. Die Abstände zwischen den Signaturen einzelner Zellen, die mit mathematischen Methoden definiert werden, können anschließend benutzt werden, den Stammbaum zu rekonstruieren. Die Anwendung solcher phylogenetischer Untersuchungen auf Fragen der Metastasierung ermöglicht es, Subpopulationen von Krebszellen in ihrer natürlichen Umgebung über relevante Zeiträume (vor und nach der Bildung von Metastasen) zu verfolgen und Veränderungen in der Diversität und in der Umgebung zu identifizieren, die zur Metastasenbildung beitrugen. Es ist gegenwärtig nicht gesichert, welche Krebszellen Metastasen gründen können, weder gibt es Beweise für ein Stammzellmodell noch für ein rein stochastischen Modell. Durch die Anwendung von Stammbaumanalysen an einzelnen Krebszellen vor und nach der Metastasengründung und an verschiedenen Metastasen desselben Individuums, hoffen wir die Subpopulationen identifizieren zu können, die metastatische Klone produzieren können. Anschließend wollen wir diese eingehend untersuchen. Ebenso wollen wir die klonale Struktur von Metastasen und die Evolution multipler Metastasen analysieren, um die Frage nach dem Beitrag von Metastasen an einer generalisierten Krebserkrankung zu klären. Die Korrelation von Stammbaumattributen mit den molekularen Daten des Konsortiums wird es ermöglichen, ein besseres Verständnis der Mechanismen einer metastatischen Krebserkrankung zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2127: Selektion und Adaptation während der metastatischen Krebsprogression
• Internationaler Bezug: Israel