Molekulare Mechanismen der Mechanotransduktion während der Tumorprogression

• Antragstellerin: Professorin Dr. Mirka Uhlirova
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253567115

Zellen innerhalb eines Gewebeverbandes sind kontinuierlich mechanischen Reizen ausgesetzt, welche durch ihre Interaktion mit anderen Zellen und der extrazellulären Matrix (ECM) hervorgerufen werden. Zelluläre Reaktionen auf solche mechanischen Kräfte beinhalten die Ausübung reziproker Spannung durch Kontraktion von Actomyosin, Änderungen der Genexpression und die Umgestaltung der extrazellulären Umgebung. Die Fähigkeit von Zellen mechanische Stimuli zu detektieren, umzuwandeln und darauf zu antworten, ist essentiell für Organogenese und Homöostase. Defekte in der Mechanoperzeption und veränderte Mechanotransduktion wurden mit Tumorentstehung, Tumorprogression sowie Metastasierung in direkten Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund ist die Entschlüsselung des Signal- und Effektornetzwerkes, welches die Homöostase der zellulären Spannung kontrolliert, von zentraler Bedeutung.In den letzten Jahren konnte unsere Arbeit mittels einem etablierten, genetisch definierten Drosophila Tumormodel aufdecken, wie kooperierende Onkogene durch Deregulation des Jun N-terminale Kinase (JNK) Signalweges Einfluss auf die Mechanobiologie nehmen. Wir zeigten, dass die Invasivität klonaler Tumore, welche aus der Kooperation von aktiviertem Ras mit dem Verlust epithelialer Zellpolarität resultiert, die JNK-abhängige Hochregulation von Matrix-Metalloprotease (MMP1) erfordert (Uhlirova and Bohmann, EMBO J, 2006). Kürzlich identifizierten wir das Aktin-quervernetzende Protein Filamin A/Cheerio (Cher) als neues Ziel des JNK Signalweges, welches die Dynamik des Aktinzytoskeletts mit der Tumorprogression in Verbindung bringt. Obwohl Cher für die Entwicklung des Drosophila Auges entbehrlich ist, wird es durch die Regulation der Actomyosin-Spannung in den epithelialen Tumoren für Wachstum und Invasivität benötigt (Külshammer and Uhlirova, J Cell Sci, 2013).Aufbauend auf sowohl zuvor publizierten und als auch vorläufigen Daten beabsichtigt dieser Antrag (1) die Mechanismen, welche den Actomyosin/Filamin A-Komplex mit der Tumorprogression verknüpfen, zu identifizieren unter Verwendung von Drosophila sowie Säugetier Tumormodellen, (2) zu untersuchen wie aktiviertes Tumorstroma die Mechanotransduktion verändert und zu maligner Progression beiträgt und (3) Tumor- und Stroma-spezifische Expressionsmuster mittels tiefgehender komparativer Genomik zu bestimmen.Unsere Arbeit wird zu einem besseren Verständnis der Rolle von Onkogen-induzierten Veränderungen des mechanoregulatorischen Netzwerkes bei Tumorinitiierung, prämalignem Wachstum und Tumorprogression hin zu Metastasen beitragen. Durch das Gewinnen neuer Erkenntnisse in der Mechanobiologie von Tumorzellen und Geweben, ist dieses Projekt von generellem Interesse für die medizinische Forschung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen