Epigenetic signatures of the FKBP5 Gene as predictor for depressive disorders
Final Report Abstract
Die DNA-Methylierung des FKBP5-Gens steht vermutlich im Zusammenhang mit einer differenziell veränderten FKBP5-Genexpression und einer dadurch veränderten Syntheserate des FK506-Binding-Proteins 51, dem Genprodukt des FKBP5-Gens. Dieses FK506-Binding-Protein 51 ist ein zentrales Element einer genomischen negativen Feedbackschleife zur Modulierung der Glucocorticoid-Response der Zellen. Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, die in kleineren Stichproben beschriebenen Wechselwirkungen zwischen den FKBP5-Genotypen und Kindheitsmissbrauch (als Umweltstressor) auf die Methylierungsraten von fünf CpG-Sites im Intron 7 des FKBP5-Gens zu untersuchen und weitere Assoziationen/Interaktionen zu depressiven Erkrankungsbildern zu analysieren. Hierzu nutzten wir die in Greifswald ansässige Study of Health in Pomerania (SHIP) und konnten insgesamt 3.965 Probanden aus dieser Studie bezüglich dieser Zusammenhänge detailliert untersuchen. Neben dem Kandidaten-Gen-Polymorphismus rs1360780 untersuchten wir darüber hinaus 22 andere, von rs1360780 unabhängige SNPs. Zudem war es uns auch möglich, in knapp 1.000 Probanden die Gen-Transkriptionsmengen des FKBP5-Gens im Vollblut mit zu untersuchen. Wir konnten eine Assoziation des rs1360780-TT-Risikoallels mit einer verminderten Methylierungsrate im Intron 7 an der CpG-Site 4 beschreiben, welche sich ebenfalls, in Assoziation mit aktueller depressiver Symptomatik, als reduziert methyliert zeigte. Weiterhin konnten wir zwei bislang nicht näher beschriebene Gen-Varianten des FKBP5-Gens identifizieren, die starke Effekte auf die Gen-Methylierung zeigten. Jedoch war es nicht möglich, die vorbeschriebenen Haupt- und interaktiven Effekte des Kindheitsmissbrauchs und der Lebenszeit-Depression auf die fünf Methylierungssites zu replizieren. Weiterhin waren die FKBP5-Methylierungsraten nicht assoziiert zu der Höhe der FKBP5-Gen-Transkription im Vollblut. Allerdings deuten unsere Befunde darauf hin, dass die Methylierungsraten der CpG-Site 4 in der Dreifach-Interaktion mit rs1360780 und dem Kindheitsmissbrauch-Summenwert (p-Wert = 1,42 x 10^-5) zumindest risikomodulierend bezüglich aktueller Depressivität wirken können. Obwohl die vorliegende Studie wiederum Hinweise dafür gefunden hat, dass es biologische Assoziationen zwischen FKBP5-Genotypen, aktueller Depressivität und FKBP5-Gen-Methylierungen gibt, und wir auch in einer Dreifachinteraktion einen statistisch signifikanten Effekt auf aktuelle Depressivität feststellen konnten, müssen wir dennoch zusammenfassend feststellen, dass die ermittelten Effektstärken in Hinblick auf klinische Phänotypen sehr klein sind. Somit müssen wir zum derzeitigen Zeitpunkt konstatieren, dass eine klinisch relevante Verbesserung der Risikoprädiktion über den Umweltfaktor Kindheitsmissbrauch hinaus, durch die Einbeziehung bestimmter Genotypen des FKBP5-Gens und von Gen-Methylierungsraten, in Bezug auf die klinischen Endpunkte „aktuelle Depressivität“ sowie „Lebenszeit-Depression“ nicht sinnvoll möglich ist. Eine weitere, von uns durchgeführte Untersuchung zeigte jedoch, dass unter Einbeziehung von oralen Kontrazeptiva, die den Cortisol-Plasmaspiegel um das etwa 2,5-fache erhöhen, sehr wohl eine Assoziation zwischen Kindheitsmissbrauch und FKBP5-Gen-Methylierung festzustellen war. Dies wiederum zeigt, dass es offenbar unter bestimmten Konstellationen durchaus eine Assoziation von Kindheitstraumata mit veränderten Methylierungssignaturen im FKBP5-Gen in Blutzellen (Leukozyten) geben kann. Insgesamt deuten die von uns erhobenen Befunde auf komplexe biologische Mechanismen und komplexe Wechselwirkungen mit Umweltbedingungen hin, deren Effekte möglicherweise auch vom Zeitpunkt des Auftretens der Traumata abhängig sind.
Publications
- Evidence for stresslike alterations in the HPA-Axis in women taking oral contraceptives. Sci Rep. 2017;7:14111
Hertel J, König J, Homuth G, Van der Auwera S, Wittfeld K, Pietzner M, et al.
(See online at https://doi.org/10.1038/s41598-017-13927-7) - Methylation of the FKBP5 gene in association with FKBP5 genotypes, childhood maltreatment and depression. Neuropsychopharmacology 2019;0:1-9
Klinger-König J, Hertel J, Van der Auwera S, Frenzel S, Pfeiffer L, Waldenberger M, et al.
(See online at https://doi.org/10.1038/s41386-019-0319-6)
