Bedeutung des Glucocorticoid-induzierbaren Proteins Annexin A1 für den Regenerationsprozess nach akuter Nierenschädigung

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Bachmann; Professor Dr. Kai-Uwe Eckardt, seit 11/2017
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 152203169

Die Pathophysiologie des akuten Nierenversagens ist gekennzeichnet durch das parallele Auftreten von hämodynamischen Störungen, Gewebshypoxie und lokaler Azidose. Zusätzlich führen proinflammatorische Mediatoren, welche durch das geschädigte Gewebe freigesetzt werden, zu einer Infiltration aktivierter Leukozyten, welche große Mengen von zytotoxischen Mediatoren wie Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffspezies sowie vasokonstriktorische Prostaglandine produzieren. Der resultierende oxidative und nitrosative Stress führt zu einer weiteren Gewebsschädigung und verstärkt die lokale Hypoxie. Unabhängig vom ursprünglichen Insult können Leukozyten dadurch einen sich selbst verstärkenden Schädigungsprozess auslösen und unterhalten. Zu den körpereigenen Schutzmechanismen, welche einer unkontrollierten Inflammation entgegenwirken, gehören antiinflammatorische Mediatoren wie Resolvine, Protectine, Lipoxin 4 und Mitglieder der Annexin-Proteinfamilie. Von besonderer Bedeutung in diesem Zusammenhang ist das Glucocorticoid-induzierbare Protein Annexin A1 und sein Rezeptor, Formyl Peptid Rezeptor 2 (FPR2). So zeigen initiale Ergebnisse unserer und anderer Arbeitsgruppen eine gesteigerte Synthese von Annexin A1 in verschiedenen Tiermodellen für akutes Nierenversagen. Die Applikation eines bioaktiven Fragments von Annexin A1 hat nephroprotektive Effekte. Die Mechanismen dieser nephroprotektiven Wirkung wurden bisher jedoch nicht untersucht. Hier soll die Hypothese getestet werden, dass Annexin A1 und FPR2 ein intrarenales parakrines System bilden, welches antiinflammatorische und antifibrotische Wirkungen entfaltet. Verschiedene etablierte Tiermodelle für akutes Nierenversagen in Ratten (Anti Thy-1 Nephritis und Ischämie/Reperfusion) und Annexin A1-defizienten Mäusen (Anti GBM nephritis und Ischämie/Reperfusion) sollen angewendet werden. Lokalisation und Regulation von Annexin A1 und FPR2 sollen in diesen Modellen zeitabhängig untersucht und mit morphologischen und hämodynamischen Veränderungen korreliert werden. In einem therapeutischen Ansatz sollen zudem die Effekte von Glucocorticoiden mit denen von Annexin A1 und dem N-terminalen Annexin A1-Fragment AC2-26 verglichen werden. Die Bedeutung von Annexin A1 für die zelluläre Adaptation an Hypoxie und Azidose soll in Zellkulturmodellen renaler Zellen untersucht werden. Gemeinsames Ziel dieser Studien ist es, einen Beitrag zum besseren Verständnis der Bedeutung von Annexin A1 für die Regenerationsprozesse nach akuter Nierenschädigung zu leisten und damit den Weg zu einer Mechanismus-basierten pharmakologischen Therapie zu ebnen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1368: Hemodynamic Mechanisms of Acute Kidney Injury
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Alexander Paliege, bis 11/2017