Gen x Umwelt-Interaktionseffekte auf Gehirn und Verhalten im genetischen Cacna1c Rattenmodell: Calcium-abhängige Signalübertragung, mikroRNAs und Immunaktivierung

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer K.W. Schwarting; Professor Dr. Markus Wöhr
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Klinische Psychiatrie, Psychotherapie und Kinder- und Jugendspychiatrie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240413749

Genetische und umweltbedingte Risikofaktoren tragen zur Entwicklung affektiver Störungen (AS; depressive und bipolare Störung) bei. Die der Interaktion dieser Faktoren zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen sind bislang jedoch ebenso kaum bekannt wie die Art und Weise, wie sich diese auf Hirnstruktur und -funktion auswirkt. WP2, tierexperimentelles Rückgrat der FOR2107, adressiert diese Fragen im Rahmen eines GenxUmwelt (GxU)-Ansatzes unter Verwendung eines genetischen Cacna1c Rattenmodells. In der ersten Förderphase konnten wir substantielle Hinweise auf vielfältige Verhaltensänderungen bei Cacna1c+/- Ratten erbringen, darunter erhöhtes Angst-ähnliches Verhalten, abgeschwächte Präpulsinhibition der Schreckreaktion unter Apomorphin, Umlerndefizite in einer räumlichen Lernaufgabe, sowie Beeinträchtigungen im Bereich Sozialverhalten und akustische Kommunikation. Von besonderer Relevanz ist die fast vollständig fehlende Hemmung Amphetamin-induzierten Manie-ähnlichen Verhaltens nach Gabe von Lithium bei Cacna1c+/- Ratten. Die umweltbedingte Verhaltensmodulation wurde von GxU-Interkationen auf den Ebenen Neurobiologie, Immunsystem und epigenetischer Regulation begleitet. So wurde im Hippocampus von Cacna1c+/+ Ratten eine weit verbreitete Reduktion reifer mikroRNA (miRNA) in Folge sozialer Isolation (SI; Modell für Misshandlung) beobachtet, was jedoch bei Cacna1c+/- Ratten kaum feststellbar war. Die große Mehrzahl der miRNAs (>80%) unterlag somit einer GxU-Interaktion, was darauf hinweist, dass die meisten hippocampalen miRNAs durch eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren reguliert werden (Koop. WP3). Ferner evozierte SI bei Cacna1c+/+ Ratten eine Immunantwort mit erhöhten Werten proinflammatorischer Zytokine. Eine solche Immunantwort trat bei Cacna1c+/- Ratten nicht auf, was auf erhöhte Resilienz hindeutet (Koop. WP4). In der zweiten Förderphase werden wir mittels unseres etablierten GxU Cacna1c Rattenmodells (1) biopsychologische Mechanismen identifizieren, die den Beeinträchtigungen im Bereich Sozialverhalten und akustische Kommunikation zugrunde liegen; (2) ein neues Verhaltensparadigma zur Erfassung bipolarer Stimmungsschwankungen entwickeln; und (3) Veränderungen bezüglich Calcium-abhängiger Signalübertragung im präfrontalen Kortex und Hippocampus mit AS-relevanten Verhaltensdefiziten in Beziehung setzen. Zusammen mit WP3 werden wir (4) mit dem Ziel SI-induzierte AS-relevante Verhaltensdefizite durch Wiederherstellung der miRNA-Biogenese zu behandeln ferner miRNA-Manipulationen (intrazerebrale Injektion Adeno-assoziierter Viren; rAAV) im präfrontalen Cortex und Hippocampus durchführen. Schließlich werden wir mit WP3 und WP4 (5) Effekte dieser Manipulationen auf Immunsignaturen untersuchen, und umgekehrt, den Effekt von Immunstimulation bezüglich AS-relevanter Phänotypen. Dieser eng verzahnte Ansatz verspricht neue Erkenntnisse bezüglich miRNA-Biogenese und Immunsystem für die Ätiologie und Behandlung von AS.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2107: Neurobiologie affektiver Störungen - Eine translationale Perspektive auf Gehirnstruktur und -funktion