Rolle der von Thrombozyten freigesetzten Calpaine bei der Diabetes-assoziierten Vaskulären Erkrankungen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Voahanginirina Randriamboavonjy
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250828505

Diabetes mellitus ist einer der größten Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen und geht mit einer schnell fortschreitenden Atherosklerose, sowie mit einer erhöhten Rate von arteriellen thrombotischen Komplikationen einher. Es ist bekannt, dass neben Endotheldysfunktion die Hyperaktivierung der Thrombozyten zur Pathogenese und Progression der vaskulären Komplikationen von Diabetes beiträgt. Calpaine 1 und 2 sind in Thrombozyten exprimiert und an der physiologischen Thrombozytenaktivierung beteiligt. Eine vermehrte Aktivierung von Calpain bei Diabetes führt jedoch zur Hyperreaktivität der Thrombozyten und erhöht die Calpain-Sekretion. Obwohl die Anwesenheit von extrazellulären/zirkulierenden Calpainen bekannt ist, ist deren Rolle in der Entwicklung von vaskulären Komplikationen bei Diabetes unbekannt. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass das Calpain, enthalten in den von Thrombozyten freigesetzten Mikropartikeln (PMPs), weitgehend an der Veränderung der Gefäßintegrität und der erhöhten vaskulären Entzündung bei Diabetes beteiligt ist. Es wirkt, indem es die Glykokalix zerstört und den Protease aktivierten Rezeptor-1 (PAR-1) auf den Endothelzellen spaltet. Angesichts der Tatsache, dass Diabetes-assoziierte vaskuläre Komplikationen ein komplexes Zusammenspiel zwischen der Gefäßwand und den zirkulierenden Zellen beinhalten, ist es das Ziel dieses Projektes, die Wirkung von extrazellulärem Calpain auf Zellen wie Monozyten und Neutrophilen zu analysieren. Wir werden die Rolle von Calpain bei der Bildung von neutrophilen extrazellulären Traps sowie in der Monozytendifferenzierung und Makrophagenpolarisation spezifisch untersuchen. Schließlich werden wir die Rolle der Calpain-haltigen PMPs bei der Pathogenese von diabetischen mikrovaskulären Komplikationen wie bei der diabetischen Nephropathie untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen