Die MikroRNA-Familie 34/449 unterbindet die Erzeugung von Stammzellen und induziert Zelldifferenzierung

• Antragstellerin: Dr. Muriel Lizé
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250588082

Die nicht-kodierenden, kleinen RNAs miR-449a, b und c (ab hier zusammengefasst als miR-449) ge-hören zur mikroRNA Familie miR-34/449. Diese haben sehr ähnliche Sequenzen und entsprechend ähnliche Target-mRNAs. Jede dieser mikroRNAs kann nach Stress Apoptose oder Zellzyklusarrest induzieren. Diese mikroRNAs werden weit überwiegend in differenzierten Geweben exprimiert, vor allem im Bronchialepithel, und fehlen typischerweise in schnell proliferierenden, undifferenzierten Tu-morzellen. Diese Familie von microRNAs spielt eine mögliche Rolle in der Bestimmung des Zell-schicksals u.a. durch die Regulierung des p53-Signalweges. Unsere Arbeitshypothese ist, dass diese mikroRNAs eine Barriere zur Dedifferenzierung darstellen und damit die Induktion von Pluripotenz in vitro durch Hochregulierung des p53-Signalweges hemmen. Dadurch schützen sie Gewebe vor un-kontrollierter Proliferation und Tumorentstehung. Außerdem vermuten wir, dass diese mikroRNA-Familie für die reibungslose und geordnete Differenzierung vieler Zelltypen wichtig ist, und daher für die Gewebe-Homöostase. Um diese Hypothesen zu überprüfen, haben wir eine Mauslinie mit globaler Deletion des genomischen miR-449 Lokus generiert. Obwohl die Mäuse entwicklungsfähig sind, fan-den wir, dass die Deletion des miR-449-Lokus die Reprogrammierung somatischer Zellen in pluripo-tente Stammzellen positiv beeinflusst. Um unseren genetischen Ansatz zu erweitern, nutzen wir einen weiteren Maus-Stamm, in dem die homologen mikroRNAs miR-34a, b und c fehlen, um einen kom-pletten Knockout der sechs Mitglieder der miR-34/449 Familie zu züchten. Wir beabsichtigen damit, die Funktion dieser mikroRNA-Familie für den Erhalt von Stammzelleigenschaften und für die termina-le Differenzierung aufzuklären. Dafür nutzen wir in vitro-Systeme der Stammzell-Erzeugung und zilier-ten Differenzierung. Das Differenzierungspotential der miR-34/449 Zellen wird auch in vivo am Beispiel des Bronchialepithels in der Lunge und der T-Zell-Differenzierung im Thymus analysiert. Dadurch hoffen wir die miR-34/449 Familie als neuartigen Regulator der Differenzierung und Zellschicksal-Bestimmung besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen