Die MikroRNA-Familie 34/449 unterbindet die Erzeugung von Stammzellen und induziert Zelldifferenzierung

• Antragstellerin: Dr. Muriel Lizé
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250588082

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Bearbeitung des Projektes erbrachte bisher die folgenden Ergebnisse: miR34/449 sind essenziell für die korrekte Differenzierung und Erhaltung von multizilierten Zellen in den Atemwegen zuständig. - Mäuse mit genetischer Depletion der miR34/449 sind infertil und sterben in den 2 Wochen nach der Geburt an respiratorisches Versagen. - Die Depletion von miR449 allein führt zu Destabilisierung von Flimmerhärchen, reduzierten mukoziliären Clearance und spontanen COPD Phänotyp. - Der Tumorsuppressor TAp73 spielt eine zentrale Rolle bei der Differenzierung von multizilierten Atemwegsepithelien und reguliert die Multiziliogenese der Atemwege upstream von miR34. - TAp73 KO Mäusen haben reduzierten mukoziliären Clearance und entwickeln einen spontanen COPD Phänotyp. - TAp73 ist zentral für die Multiziliogenese in den reproduktiven Organen und TAp73 KO Mäusen sind infertil. - TAp73 ist entbehrlich für die Ziliogenese der Gehirn-Ventrikeln wo sein Fehlen teilweise durch miR449 Hochregulierung kompensiert wird. - Kombinierte Depletion von TAp73 und miR449 führt zu Ziliendefekte in den Ventrikeln und der Entwicklung von Wasserkopf. - Depletion von alle p73 Isoformen (sowohl TAp73 als auch DNp73 Isoformen) führt zur Defekten in der ependymalen Zellpolarität und destabilisierten Zytoskeleton. - p53 spielt keine große Rolle in der Lungenhomeostase aber p16INK4a Depletion führt zu besseren Lungenregeneration durch die Erschaffung von Lipofibroblasten-vermittelten Stammzellnichen. Insgesamt haben wir zum Verständnis der transkriptionellen sowie post-transkriptionelen Regulation der Ziliogenese in verschiedenen Organen beigetragen und die Funktionen von Zilien in Reproduktion, Gehirnentwicklung und Lungenfunktionserhaltung ein Stück weit aufgeklärt. Dadurch haben wir neuen Funktionen von bekannten Transkriptionsfaktoren in bislang unentdeckten Mechanismen gezeigt. Transkriptionsfaktoren der p53 Familie und mikroRNAs der miR34/449 Familie sowie ihre Zielgenen regulieren die korrekte Differenzierung und Regenerationsfähigkeit insbesondere von Lungengewebe. Dieses Verständnis könnte zur Entwicklung neuer Therapie-Ansätze für chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) führen, eine Erkrankung, die derzeit nicht therapierbar ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• miR34/449 miRNAs promote motile ciliogenesis th rough direct regulation of Cp110 in multiciliated airway cells. Nature, June 2014; 5;510(7503):115‐20
  A. R. Song, P. Walentek, N. Sponer, A. Klimke, J.S. Lee, G. Dixon, R. Harland, Y. Wan, P. Lishko, M. Lizé, M. Kessel and L. He
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature13413)
• TAp73 is a central transcriptional regulator of airway muticiliogene sis. Genes & Development, June 2016; 30: 1300‐1312
  Nemajerova, D. Kramer, SS. Siller, C. Herr, O. Shomroni, T. Pena, C. Gallinas Suazo, K. Glaser, M. Wildung, H. Steffen, A. Sriraman, F. Oberle, M. Wienken, M. Hennion, R. Vid al, B. Royen, M. Alevra, D. Schild, R. Bals, J. Dönitz, D. Riedel, S. Bonn, KI. Takemaru, UM. Moll and M. Lizé
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1101/gad.279836.116)
• p73 regulates ependymal planar cell polarity by modulating actin and microtubule cytoskeleton. Cell Death and Disease, December 2018; 5;9(12):1183
  Fuertes-Alvarez S., Maeso-Alonso L., Villoch-Fernandez J., Wildung M., Martin-Lopez M., Marshall C., Villena-Cortes AJ., Diez-Prieto I., Pietenpol JA., Tissir F., Lizé M., Marques MM., Marin MC
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41419-018-1205-6)
• (2019): Sensory Axon Growth Requires Spatiotemporal Integration of CaSR and TrkB Signaling. In: J. Neurosci. 39 (30), S. 5842–5860
  R. Markworth, Y. Adolfs, RJ. Pasterkamp, LM. Steinbeck, M. Lizé, M. Bähr, C. Dean and K. Burk
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0027-19.2019)
• Transcription factor TAp73 and microRNA-449 complement each other to support multiciliogenesis
  M. Wildung, TU. Esser, KB. Grausam, C. Wiedwald, L. Volceanov-Hahn, D. Riedel, S. Beuermann, L. Li, J. Zylla, AK. Guenther, M. Wienken, E. Ercetin, Z. Han, F. Bremmer, O. Shomroni, S. Andreas, H. Zhao, and M. Lizé
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41418-019-0332-7)