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Projekt
Cystein-vermittelte Redoxkontrolle der mitochondrialen Proteinbiogenese
Antragsteller
Professor Dr. Johannes M. Herrmann
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250587767
Zur Bildung von Mitochondrien müssen Hunderte von Vorläuferproteinen aus dem Zytosol in die Mitochondrien importiert werden. Lösliche Proteine werden dabei auf zwei Hauptimportwegen transportiert, dem Präprotein-Importweg in die Matrix und dem Mia40-Weg in den Intermembranraum. In der vergangenen Antragsperiode entdeckten wir eine wichtige Disulfidbrücke in Tim17, einem essentiellen Bestandteil der TIM23-Translokase der Innenmembran. Tim17 ist das erste Innenmembranprotein, das als Substrat der mitochondrialen Oxidationsmachinerie identifiziert wurde. Der Import von Tim17 hängt von dessen Bindung an die hydrophobe Bindetasche von Mia40 ab. Verblüfferenderweise scheint allerdings für die Oxidation von Tim17 Mia40 keine Rolle zu spielen, obwohl die Sulfhydryloxidase Erv1 für die Bildung der Disulfidbrücke essentiell ist. In der folgenden Antragsperiode wollen wir zwei Ziele verfolgen. Zum einen wollen wir aufklären, wie die Disulfidbrücke in Tim17 gebildet wird und welche mitochondrialen Faktoren dabei eine Rolle spielen. Interessanterweise zeigen die verschiedenen Cysteinmutanten von Tim17 sehr unterschiedliche Phänotypen. Die C77-Mutante ist wesentlich stärker betroffen als C10- oder C10,77-Mutanten. Dies könnte ein Hinweis auf eine Redoxmodifikation auf dem C10-Rest sein, der normalerweise durch das zweite Cystein aufgelöst wird. Wir wollen nun durch Redoxproteomics die Modifikation in Tim17 gezielt untersuchen. Des Weiteren wollen wir Komponenten identifizieren, die mit Tim17 in einer Cystein-abhängigen Weise interagieren und diese anschließend charakterisieren. Wir versprechen uns von diesem Ansatz ein besseres Verständnis der Mechanismen, durch die die Aktivitäten beider mitochondrialer Transportwege miteinander gekoppelt werden.Ein zweites Ziel des Vorhabens ist es, Redox-abhängige Modifikationen von Cysteinresten in mitochondrialen Proteinen zu identifizieren. Mittels Redoxproteomics wollen wir oxidative Modifikationen nachweisen und deren physiologische Bedeutung anschließend gezielt untersuchen. Fehlfunktionen in Mitochondrien führen häufig zu oxidativen Veränderungen in den betroffenen Zellen. Unser Ziel ist es aufzuklären, wie sich oxidative Stressbedingungen auf die mitochondriale Importmaschinerie auswirken. Von beiden Projektteilen versprechen wir uns ein weit besseres Verständnis davon, wie Redoxprozesse die Biogenese von mitochondrialen Proteinen beeinflussen. Dieses Projekt wird entscheidend von der Einbindung in dieses Schwerpunktprogramm profitieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
