Kleintier PET/CT
Zusammenfassung der Projektergebnisse
AGs B. Wängler /C. Wängler: In vivo Evaluierung von ¹⁸F-SiFAlin-TATE-Derivaten im Vergleich zum Goldstandard 6⁸Ga-DOTATATE. Die Fluorierung des Synthons SiFA (Silicon-Fluoride Acceptor) erfolgt einfach und auf Basis einer Kit-ähnlichen Markierung. Da der Baustein sich hinsichtlich seiner Bioverteilung und Pharmakokinetik als nicht zielführend hinsichtlich der Tumoraufnahme gezeigt hat, wurden neue Generationen mit verschiedenen Strukturmodifikationen untersucht, die an das etablierte Somatostatin-Analogon TATE gekoppelt wurden. Nach erfolgreicher in vitro Analyse wurden die vielversprechendsten Derivate im Vergleich zum klinischen Goldstandard 68Ga-DOTATATE im tumortragenden Xenograft-Mausmodell hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Verteilung untersucht. Im Vergleich zum klinischen Standard wiesen die neuen Derivate eine leicht verbesserte Bindungsaffinität zu ihren Zielrezeptoren auf sowie eine erhöhte absolute Tumoraufnahme in vivo mit einem hohen Tumor-zu-Hintergrund-Verhältnis im PET/CT. Diese Ergebnisse sind ein wichtiger Schritt bei der Translation der Tracer in den Menschen und wurden für die Berechnung zweier physiologisch- basierter pharmakokinetischer (PBPK)–Modelle zur Beschreibung der Biodistribution der Tracer für eine allometrische Translation der Daten herangezogen (AG Glatting). Auf Basis der PBPK-Modelle kann die Biokinetik der Tracer akkurat und adäquat beschrieben werden, wodurch eine Translation von der Maus in den Menschen vereinfacht wird. AG Glatting: Evaluation der PET-Komponente hinsichtlich verschiedener physikalischer Gesichtspunkte. Die Charakteristika des PET-Systems wurden für die Radionuklide 18F, 68Ga, 64Cu sowie 89Zr mittels Phantommessungen (NEMA NU-4 Bildqualitätsphantom, individuelles Phantom für räumliche Auflösung) näher analysiert, wobei die Systemempfindlichkeit, Linearität der Zählrate, Konvergenz des Algorithmus und die Recovery-Koeffizienten (RC) untersucht wurden. Insgesamt weist das System akzeptable Empfindlichkeiten auf und die Linearität des Systems ist für den relevanten Aktivitätsbereich für die präklinische Bildgebung gegeben. Die kinetischen PET-Daten wurden zudem für die Entwicklung einer vollständig automatisierten Clusteranalyse als Basis einer zukünftig entsprechend optimierten Bestrahlungsplanung verwendet. AGs Wängler/Yard: Für die nähere Untersuchung der Pharmakokinetik des bei einer kalten Ischämie der Niere protektiv-wirkenden N-Oktanoyl-Dopamins (NOD) wurde ein fluoriertes Derivat entwickelt. In vitro konnte gezeigt werden, dass dieser Tracer vergleichbare Eigenschaften wie NOD aufweist, so dass in vivo ebenfalls ein vergleichbares Verhalten im Rahmen der Bildgebung vermutet wurde. Leider zeigte sich, dass der Tracer nach i.v. Injektion in Ratten einer schnellen Degradation unterlag und eine hohe Knochenanreicherung stattfand und eine nähere Analyse der Pharmakokinetik nicht erlaubte. AG Burgermeister/Ebert: Therapieansprechen auf eine neue experimentelle Behandlung bei gastrischen Tumoren im transgenen TCEA-Mausmodell nach Gabe des ROCK1/2-Inhibitors Fasudil. Nachdem zunächst in humanen Zelllinien gezeigt werden konnte, dass die Inhibition des häufig bei diffusen gastrischen Tumoren fehlregulierten RHOA-Signalweges über den ROCK1/2-Inhibitor Fasudil zum Zelltod führt, wurde in transgenen Mäusen, bei denen sich spontan Magentumore entwickeln, eine Therapiestudie über 4 Wochen (i.p., 10 mg/kg Fasudil pro Tag, 4x pro Woche) durchgeführt. Nach der Behandlung konnte im Vergleich zu Kontrolltieren eine signifikante Reduktion des metabolisch aktiven Tumorvolumens nach Injektion von 18F-FDG über PET/CT Messungen nachgewiesen werden. Ex vivo wurden diese Ergebnisse bestätigt, so dass die Inhibition des RHOA-Signalweges eine neue Strategie der Behandlung von gastrischen Tumoren darstellen könnte. AG Spanagel (ZI Mannheim): Charakterisierung der Veränderungen im Hirnmetabolismus Kokain-abhängiger Ratten im Vergleich zu nicht-abhängigen Ratten. In einem etablierten Modell zur Bestimmung der Kokainabhängigkeit wurden die Auswirkungen der Abhängigkeit auf die neuronalen Netzwerke untersucht, wobei unterschieden werden sollte zwischen Adaptationen und den spezifisch- assoziierten Abhängigkeitsphänotypen. Im Rahmen der PET-Untersuchungen wurde nach 18F-FDG- Injektion der Metabolismus analysiert. Dabei wurde festgestellt, dass der Grundmetabolismus in nicht-abhängigen Tieren im Vergleich zu abhängigen Tieren und Kontrolltieren erhöht wird. Eine Kokaingabe hingegen führt zu einer Abnahme des Hirnmetabolismus in nicht-abhängigen Tieren, während er bei abhängigen Tieren erhöht wird. Diese Ergebnisse decken sich mit funktionellen MR-Studien und ermöglichen die weitere Erforschung von Abhängigkeiten sowie deren Behandlung. AG Treede: Charakterisierung der Veränderungen im Hirnmetabolismus bei Ratten mit chronischem Schmerz und entweder hoher Komorbidität von Angst oder geringer Komorbidität. Der klinische Schweregrad einer chronischen Schmerzerkrankung hängt neben der Schmerzstärke vor allem von Disstress und Funktionsstörungen ab. Mit diesen Untersuchungen sollte die klinische Relevanz der tierexperimentellen Modelle validiert und zwischen verschiedenen Modellen differenziert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Comparative Assessment of Complex Stabilities of Radiocopper Chelating Agents by a Combination of Complex Challenge and in vivo Experiments. ChemMedChem. 2015 Jul;10(7):1200-8
Litau S, Seibold U, Vall-Sagarra A, Fricker G, Wängler B, Wängler C
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In Vivo Evaluation of 18F-SiFAlin-Modified TATE: A Potential Challenge for 68Ga-DOTATATE, the Clinical Gold Standard for Somatostatin Receptor Imaging with PET. J Nucl Med. 2015 Jul;56(7):1100-5
Niedermoser S, Chin J, Wängler C, Kostikov A, Bernard-Gauthier V, Vogler N, Soucy JP, McEwan AJ, Schirrmacher R, Wängler B
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Next Generation of SiFAlin- Based TATE Derivatives for PET Imaging of SSTR-Positive Tumors: Influence of Molecular Design on In Vitro SSTR Binding and In Vivo Pharmacokinetics. Bioconjug Chem. 2015 Dec 16;26(12):2350-9
Litau S, Niedermoser S, Vogler N, Roscher M, Schirrmacher R, Fricker G, Wängler B, Wängler C
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Next step towards an optimization of GRP receptor avidities: Determination of the minimal distance between BBN(7‑14) units in peptide homodimers. Bioconjug. Chem. 2015, 26, 1479-1483
Fischer G, Lindner S, Litau S, Schirrmacher R, Wängler B, Wängler C
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Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Growth in Murine Gastric Cancer. Neoplasia. 2016 Aug;18(8):500-11
Hinsenkamp I, Schulz S, Roscher M, Suhr AM, Meyer B, Munteanu B, Fuchser J, Schoenberg SO, Ebert MP, Wängler B, Hopf C, Burgermeister E
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Physiologically based pharmacokinetic modeling of 18F-SiFAlin-Asp3-PEG1-TATE in AR42J tumor bearing mice. Nucl Med Biol. 2016 Apr;43(4):243-6
Maaß C, Rivas JR, Attarwala AA, Hardiansyah D, Niedermoser S, Litau S, Wängler C, Wängler B, Glatting G
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Radiofluorinated N-Octanoyl Dopamine ([18F]F-NOD) as a Tool To Study Tissue Distribution and Elimination of NOD in Vitro and in Vivo. J Med Chem. 2016 Nov 10;59(21):9855-9865
Pretze M, Pallavi P, Roscher M, Klotz S, Caballero J, Binzen U, Greffrath W, Treede RD, Harmsen MC, Hafner M, Yard B, Wängler C, Wängler B
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[18F]-Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography in Rats with Prolonged Cocaine Self-Administration Suggests Potential Brain Biomarkers for Addictive Behavior. Front Psychiatry. 2017 Nov 1;8:218
Cannella N, Cosa-Linan A, Roscher M, Takahashi TT, Vogler N, Wängler B, Spanagel R
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Investigation of the imaging characteristics of the ALBIRA II small animal PET system for 18F, 68Ga and 64Cu. Z Med Phys. 2017 Jun;27(2):132-144
Attarwala AA, Karanja YW, Hardiansyah D, Romanó C, Roscher M, Wängler B, Glatting G
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Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of 18F-fluoronorimatinib as radiotracer for Imatinib-sensitive gastrointestinal stromal tumors. Nucl Med Biol. 2017 Nov 17;57:1-11
Prause M, Niedermoser S, Wängler C, Decristoforo C, Seibold U, Riester S, Taguchi T, Schirrmacher R, Fricker G, Wängler B
