Regulation der nukleären NF-kB Aktivität durch posttranslationale Modifikationen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Transkriptionsfaktor NF-κB stellt einen wichtigen Knotenpunkt bei der stress-induzierten Signalübertragung dar und spielt eine wesentliche Rolle bei Immunreaktionen, dem programmierten Zelltod und der Krebsentstehung. Nach dem ersten und entscheidenden Schritt der NF-κB Aktivierung im Zytosol erfolgt die Regulation der NF-κB Aktivität auf einer zweiten Ebene im Zellkern. Die Regulation von nukleärem NF-κB erfolgt durch ein komplexes Zusammenspiel von PTMs. Im Rahmen unseres Projekts konnten wir die Rolle von Phosphorylierungen in Rekonstitutionsexperimenten weiter aufklären. Diese Ergebnisse zeigen, dass ein komplexes Zusammenspiel von PTMs die Dauer und Amplitude der NF-κB Aktivität auf genspezifische Art und Weise reguliert. Diese Daten haben wir in der "NF-κB barcode hypothesis" zusammengefasst. Im Weiteren konnten mit Cot/Tpl2, NIK und IKKε weitere p65 Kinasen identifiziert werden. Weitere Experimente zeigten, dass DNA- Schädigung zum Anheften von SUMO an Lysin 231 von IKKε führt. Als E3 Ligase fungiert dabei das TOPORS Protein, welches dann mit dem SUMOylierten IKKε in PML Kernkörpern aufzufinden ist. Diese Rekrutierung in den Zellkern und die Lokalisierung in spezifischen Kerndomänen ist die Voraussetzung für die IKKε-vermittelte p65 Phosphorylierung, die ihrerseits für die anti-apoptotische NF-κB Wirkung benötigt wird. Diese Erkenntnisse sind von grundlegender Relevanz und wurden gesondert in der Pressemitteilung 33 (März 2010) der JLU Giessen sowie dem Kommentar von Allison & Mayo (StIKKing Together: Do Multiple IKK Pathways Cooperate in the DNA-Damage Response? Mol. Cell 37, 453-454) einer grösseren Öffentlichkeit bekannt gemacht. Diese Mechanismen sind auch aufgrund des immer klarer werdenden Zusammenhangs zwischen Entzündung und Tumorentstehung von besonderer biomedizinischen Relevanz.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007) Integration of the activation of the human hyaluronan synthase 2 gene promoter by common cofactors of the transcription factors RAR and NF-κB. J. Biol. Chem. 282, 11530-11539
Saavalainen, K., Tammi, M.I., Bowen, T., Schmitz, M.L. and C. Carlberg
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(2008) NIK and Cot cooperate to trigger NF-κB p65 phosphorylation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 371, 294-297
Wittwer, T. and M.L. Schmitz
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(2009) Autoregulatory feedback loops terminating the NF-κB response. Trends Biochem. Sci. 34, 128-135
Renner, F. and M.L. Schmitz
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(2009) Phosphorylation of NF-κB p65 at serine 468 controls its COMMD1-dependent ubiquitination and target gene specific proteasomal elimination. EMBO Rep. 10, 381-386
Geng, H., Wittwer, T., Dittrich-Breiholz, O., Kracht, M. and M.L. Schmitz
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(2010) SUMOylation-dependent localization of IKKε in PML nuclear bodies is essential for protection against DNA damage-triggered cell death. Mol. Cell 37, 503–515
Renner, F., Moreno, R. and M.L. Schmitz
