Modulation von Membranphospholipiden durch hepatische Defizienz von iPLA2beta vermittelt eine Anfälligkeit gegenüber Steatose in nicht-adipösen Mäusen während es adipöse Mäuse schützt

• Antragstellerin: Walee Chamulitrat, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Biochemie und Physiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249280891

Die Calcium-unabhängige Phospholipase A2 (PLA2) VIA oder iPLA2beta katalysiert die Hydrolyse von Phospholipiden zu Lysophsopholipiden, welchen eine wichtige Rolle in der Chemotaxis von Makrophagen und im Phospholipid-Remodellierung epithelialer Zellen zugesprochen wird. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen der 1. Förderperiode haben gezeigt, dass die Ganzkörper-iPLA2beta-Defizienz einen Hypometabolismus mit Abnahme hepatischer Lipide induziert, welche eine Protektion gegenüber Adipositas und Steatose vermittelt. In nicht-adipösen Mäusen jedoch repräsentiert die iPLA2beta-Defizienz einen sensiblen Zustand, der eine erhöhte Anfälligkeit sowohl für die Entwicklung einer fluminante Hepatitis als auch für die infektiös oder altersbedingte Entstehung von Fibrose und hepatozellulären Karzinomen mit sich bringt. In diesem Fortsetzungsantrag stellen wir die Hypothese auf, dass diese pathologischen Ereignisse assoziiert sein könnten mit einer bevorzugten Hydrolyze von Aminophospholipiden durch iPLA2beta, wie Phosphatidylethanolamin (PE) und Phosphatidylserine (PS), da der Gehalt dieser Phospholipide in iPLA2beta-defizienten Lebern akkumuliert. Durch Verwendung isolierter Hepatozyten soll analysiert werden, ob diese Akkumulation zu einer Erhöhung von PE und PS in der äußeren Zellmembran führt, so dass diese empfänglicher für die Oxidationsvorgänge zu PE/PS-Aldehyden sein könnte. Da die Externalisierung von PE und PS ein frühes Ereignis während der Apoptose ist, werden wir weiterhin untersuchen, ob die iPLA2beta-Defizienz durch Mechanismen die eine vermehrte PE- und PS-Externalisierung involvieren gegenüber TNFalpha-induzierter Apoptose sensibilisieren kann. Da PE (aber nicht PS) auch ein Lipidrezeptor für die Bindung von gramnegativen Bakterien an die Wirtzelle ist, werden wir untersuchen, ob das externalsierte PE an Helicobacter hapticus bindet, da diese Bakterien in einigen Mauslinien eine Hepatitis auslösen und für eine HCC-Entstehung sensibilisieren kann. Durch den Einsatz Hepatozyten-spezifisch iPLA2beta-defiezienter Mäuse mit Deletion von Exon 6-8 werden wir weiterhin Veränderungen in hepatischen Phospholipidprofilen und PE/PS-Aldehyden untersuchen, ebenso wie externalisiertes PE und PS nach jeweiliger in vivo Gabe von H. Hepaticus LPS, Diethylnitrosamin und Fettreiche Diät als Modelle für Hepatitis, hepatozellulären Karzinomen und Adipositas. Unser Projekt unterstreicht die Bedeutung von iPLA2beta als ein Gen, welches Membranphospholipide moduliert wobei sein Fehlen die Inflammation Anfälligkeit in nicht-adipösen Mäusen erhöht aber vor Fettleber in adipösen Mäusen schützt. Ein Verständis dieses gegenseitigen Verhaltens bei Modulation der Membranphospholipide könnete als Basis für die Entwicklung von neuen Behandlungsansätzen für Hepatitis und Fettleber beim Menschen dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen