Neue Therapiestrategien im Glioblastom durch Inhibition des onkogenen Signalwegs Pim-1 / STAT3 über RNA-Interferenz und miRNA replacement

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Aigner; Professor Dr. Donat Kögel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249229082

Maligne Gliome zeichnen sich durch eine hohe Resistenz gegenüber konventionellen Therapien und eine dadurch bedingte extrem schlechte Prognose aus. Die eingehende Analyse von relevanten Signalkaskaden stellt eine Grundvoraussetzung für zukünftige zielgerichtete und personalisierte Therapieansätze dar. In unseren Vorarbeiten konnten wir entscheidende Hinweise für die funktionelle Relevanz von Pim-1 in soliden Tumoren liefern und die zentrale Bedeutung des onkogenen Transkriptionsfaktors STAT3 sowie des STAT3-Zielgens Mcl-1 für die Therapieresistenz von Gliomen aufzeigen. Darüber hinaus deuten diese Vorarbeiten auf die Überexpression von Pim-1 in Glioblastomen, auf die regulatorischen Funktionen der miRNAs miR-33a und miR-15b für die Pim-1 Expression und auf einen extensiven zellulären Crosstalk zwischen Pim-1 und STAT3 hin, was jedoch alles bislang in glialen Tumoren weder untersucht noch weitergehend exploriert wurde. Das beantragte Projekt widmet sich der tumorbiologischen Relevanz der Pim-1/STAT3/Mcl-1-Signalachse in Gliomen, anhand verschiedener in vitro Zellmodelle, syngener in vivo Gliommodelle, Xenograft-Modelle sowie primären Tumormaterials von Gliompatienten. Über funktionelle Analysen hinaus soll die therapeutische Nutzbarmachung dieser Signalachse durch RNAi-vermittelten Gen-Knockdown, pharmakologische Inhibition, miRNA-Replacement sowie nanopartikuläre Systeme zur siRNA/miRNA-Einschleusung und die Kombination mit etablierter Chemotherapie erreicht und hinsichtlich zukünftiger Therapiestrategien exploriert werden. So sollen die molekularen Effekte einer Pim-1-Inhibition auf die zelluläre Signaltransduktion im Hinblick auf die stromabwärts gelegenen Effektoren STAT3 und Mcl-1 analysiert und diese Effekte mit Veränderungen der Zellproliferation, -migration, -invasion und Apoptoseresistenz korreliert werden. Es sollen ferner die funktionellen Bedeutungen der Pim-1 relevanten miRNAs miR-33a und miR-15b in Gliomen bestimmt und die Effizienz der Blockade der Pim-1/STAT3/Mcl-1-Signalachse durch miRNA replacement von miR-33a und miR-15b vergleichend beurteilt werden. Durch Inhibition der Signalachse soll eine Sensitivierung für konventionelle Gliomtherapien im Sinne synergistischer Effekte untersucht werden. Die therapeutische Exploration der Signalachse soll schließlich im präklinischen Modell durch den Einsatz von nanopartikulären Systemen zur siRNA/miRNA-Einschleusung einschließlich der Kombination mit Temozolomid erfolgen, um damit neue, auf nicht-viralen Nanopartikeln basierende Strategien zur Gliomtherapie zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen