Regulation der Wirkung von Antidepressiva durch Sphingomyelin- und Ceramid-kontrollierte Autophagie

• Antragsteller: Professor Dr. Erich Gulbins; Professor Dr. Johannes Kornhuber
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248884541

In verschiedenen Studien konnten wir zeigen, dass Amitriptylin und Fluoxetin über das saure Sphingomyelinase (Asm)/Ceramidsystem wirken. Amitriptylin und Fluoxetin reduzieren die Aktivität der Asm im Hippocampus, was zu erhöhter Proliferation und Reifung sowie verbessertem Überleben hippocampaler Neurone und schließlich zur Normalisierung depressiven Verhaltens in Modellen stressvermittelter Depression führt. Genetische Defizienz der Asm hebt die Wirkungen von Antidepressiva auf, während umgekehrt Mäuse, die durch genetische Manipulation erhöhte Spiegel der Asm exprimieren, konstitutiv Veränderungen, die einer milden endogenen Depression entsprechen, zeigen. In Vorarbeiten zum vorliegenden Projekt konnten wir nachweisen, dass Amitriptylin und Fluoxetin in hippocampalen Neuronen Autophagie auslösen. Die Antidepressiva induzieren über die Hemmung der Asm eine langsame Akkumulation von Sphingomyelin in Lysosomen und dem Golgiapparat, was schließlich zu einer Akkumulation von Ceramid im endoplasmatischen Retikulum (ER) führt. Dort stimuliert Ceramid Phosphatase 2A (PP2A) und über Ulk, Beclin, PI3K/Vps34, p62 und Lc3B Autophagie und die Bildung von Autophagolysosomen. Direkte Hemmung der Sphingomyelin-Synthasen mit D609 resultiert in einer sehr viel schnelleren Akkumulation von Ceramid im ER und Aktivierung von Autophagie und damit einer schnellen Verbesserung der zellulären Veränderungen und Symptome endogener Depression im Tiermodell. Hemmung von Beclin blockiert die antidepressiven Effekte von Amitriptylin und D609 und induziert zelluläre und verhaltens-biologische Veränderungen, die einer endogenen Depression entsprechen. Wir werden nun die Hypothese untersuchen, dass Antidepressiva über die Regulation der Balance zwischen lysosomalem Ceramid, das Autophagie hemmt und endogene Depression induziert, und Ceramid im ER, das Autophagie aktiviert und endogene Depression hemmt, wirken: 1. Mit Hilfe verschiedener genetisch veränderter Mausstämme werden wir untersuchen, welche Rolle Autophagolysosomen bei der Therapie einer endogenen Depression spielen, ob Autophagolysosomen in vivo im Hippocampus gebildet werden, ob dieser Prozess bei endogener Depression verändert ist und durch Antidepressiva beeinflusst wird, ob die Bildung von Autophagolysosomen für die zellulären und verhaltensbiologischen Effekte von Antidepressiva notwendig ist und über welche Mechanismen Autophagolysosomen die Effekte von Antidepressiva vermitteln. 2. Im zweiten Projektteil werden wir untersuchen, ob lysosomales Ceramid die Fusion von Autophagosomen mit Lysosomen und/oder die Bildung von Lysosomen reguliert und über diese Mechanismen endogene Depression auslöst. Das Ziel der Studien ist die Entwicklung schnell wirkender Antidepressiva, die über eine Veränderung des zellulären Sphingolipidstoffwechsels und Autophagie wirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen