Die zytoprotektive Wirkung von T-Zell-Mikropartikeln im Ischämie-Reperfusions-Syndrom der Leber ist abhängig von ihrer CD39-Expression

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Linda Feldbrügge
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248345400

Das Ischämie-Reperfusions-Syndrom der Leber ist ein zentraler Vorgang bei der Lebertransplantation sowie großen Leberresektionen. Bioaktive Substanzen werden von Leberzellen freigesetzt, die durch den Sauerstoffentzug in der Ischämiephase geschädigt sind. Während der Reperfusionsphase kommt es zu einer massiven Entzündungsreaktion, die zu weiterem Zellschaden führt. Eine zentrale Rolle spielen in diesem anhaltenden Entzündungsprozess CD4+ T-Helfer-Zellen. Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind eine Untergruppe der CD4+ T-Zellen, die T-Helfer-Zellen in entzündlichen Zuständen wie Autoimmunkrankheiten, Transplantatabstoßung und in der Tumorabwehr hemmen. Vermutlich haben sie auch im Ischämie-Reperfusions-Syndrom der Leber eine gewebsschützende Wirkung. T Helfer-17-Zellen (Th17) sind auch eine Untergruppe der CD4+ T-Zellen, die von denselben Vorstufen abstammen wie Tregs, aber pro-inflammatorische Wirkungen haben.Nukleotide wie Adenosintriphosphat (ATP) und Adenosindiphosphat (ADP) und die davon abstammenden Nukleoside wie Adenosin dienen als purinerge Botenstoffe in wichtigen physiologischen Vorgängen wie Entzündung, Gerinnung und Gewebserneuerung. Während ATP hauptsächlich pro-inflammatorische Effekte hat, wirkt das von ihm abstammende Adenosin insgesamt eher entzündungshemmend. CD39 ist eine Ektonukleotidase auf der Oberfläche von Endothel- und Immunzellen, die das purinerge Signalsystem durch die Spaltung von ATP/ADP reguliert, was zur erhöhten Adenosinkonzentration führt. Es gibt Hinweise für einen zytoprotektiven Effekt von CD39 im Ischämie-Reperfusions-Syndrom der Leber. CD39 kommt unter anderem auf Tregs sowie auf einer Th17-Untergruppe mit immunsuppressiven Eigenschaften vor. Mikropartikel (MP) sind kleine Abspaltungen von Zellmembranen (<1,0µm) und spielen als Mediatoren eine Rolle in der Kommunikation zwischen Zellen. Es konnten CD39+ MP nachgewiesen werden, die immunsupprimierende Eigenschaften zeigten.Ziel dieses Projektes ist der Nachweis von Th17-Mikropartikeln sowie von Treg-Mikropartikeln im Rahmen des Ischämie-Reperfusions-Syndroms der Leber, die vermutlich, abhängig von ihrer CD39-Expression, immunregulatorische Wirkungen haben. Zu diesem Zweck wird in Wildtyp- und CD39-Knockout Mäusen ein Ischämie-Reperfusion-Syndrom der Leber induziert und Mikropartikel sowie deren Interaktion mit Leber- und Immunzellen untersucht. In einem weiteren Schritt werden Mikropartikel von Tregs und Th17 gewonnen und Mäusen injiziert, bevor die Ischämie induziert wird, um ihre Wirkung auf den Leberschaden zu bestimmen.Die hier untersuchten CD39+ immunregulatorischen Mikropartikel könnten in der Zukunft als wichtige diagnostische Marker genutzt und möglicherweise auch als Alternative zur Zelltherapie eingesetzt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Simon Christopher Robson, Ph.D.