Analyse der TGF-ß induzierten Aktivierung der JAK2 / STAT3 Signalkaskade als neuer Pathomechanismus der Fibroblastenaktivierung in fibrotischen Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248029986

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wir konnten im Rahmen des geförderten Projekts zeigen, dass der STAT3 Signalweg in der SSc und in anderen fibrotischen Erkrankungen vermehrt aktiviert ist. Die Aktivierung ist dabei TGFbeta abhängig und erfolgt über eine Reihe verschiedener Upstream Kinasen. Daneben spielen die epigenetische Hemmung von SOCS3, die überschießende Aktivität von SHP2 und eine JAK1-mediierte Transphosphorylierung von JAK2 eine Rolle. Die vermehrte Aktivität von STAT3 erhöht die Sensitivität von Fibroblasten gegenüber profibrotischen Stimuli wie TGFbeta. Die pharmakologische Hemmung oder genetische Inaktivierung von STAT3 reduziert dagegen die Fibroblasten-zu-Myofibroblasten Differenzierung und zeigt starke antifibrotische Effekte in verschiedenen Mausmodellen der SSc und anderer fibrotischer Erkrankungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2017) The transcription factor GLI2 as a downstream mediator of transforming growth factor-β-induced fibroblast activation in SSc . Annals of the rheumatic diseases 76 (4) 756–764
  Liang, Ruifang; Šumová, Barbora; Cordazzo, Cinzia; Mallano, Tatjana; Zhang, Yun; Wohlfahrt, Thomas; Dees, Clara; Ramming, Andreas; Krasowska, Dorota; Michalska-Jakubus, Małgorzata; Distler, Oliver; Schett, Georg; Šenolt, Ladislav; Distler, Jörg H. W.
  
• Interleukin-35 is upregulated in systemic sclerosis and its serum levels are associated with early disease. Rheumatology (Oxford). 2015 Jul 31
  Tomcik M, Zerr P, Palumbo-Zerr K, Storkanova H, Hulejova H, Spiritovic M, Kodet O, Stork J, Becvar R, Vencovsky J, Pavelka K, Filkova M, Distler JH, Senolt L
  
• Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2015 Apr 9
  Huang J, Beyer C, Palumbo-Zerr K, Zhang Y, Ramming A, Distler A, Gelse K, Distler O, Schett G, Wollin L, Distler JH
  
• Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) integrates common profibrotic pathways to promote fibroblast activation and tissue fibrosis. Nat Commun. 2017 Oct 24;8(1):1130
  Chakraborty D, Šumová B, Mallano T, Chen CW, Distler A, Bergmann C, Ludolph I, Horch RE, Gelse K, Ramming A, Distler O, Schett G, Šenolt L, Distler JH
  
• JAK1-dependent transphosphorylation of JAK2 limits the anti-fibrotic effects of selective JAK2 inhibitors upon long-term treatment. Ann Rheum Dis., 2017 May 6
  Zhang Y, Liang R, Chen C-W, Mallano T, Dees C, Distler A, Reich A, Bergmann C, Ramming A, Gelse K, Milenz D, Distler O,Schett G, Distler JH
  
• Nintedanib macrophage activation and ameliorates vascular and fibrotic manifestations in the Fra2 mouse model of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis., Ann Rheum Dis. 2017 Aug 16
  Huang J, Maier C, Zhang Y, Soare A, Dees C, Beyer C, Harre U, Chen C-W, Distler O, Schett G, Wollin L, Distler JH
  
• Pharmacological inhibition of porcupine induces regression of experimental skin fibrosis by targeting Wnt signalling. Ann Rheum Dis. 2017 Feb 2
  Chen CW, Beyer C, Liu J, Maier C, Li C, Trinh-Minh T, Xu X, Cole SH, Hsieh MH, Ng N, Althage A, Meeusen S, Pan S, Svensson EC, Seidel HM, Schett G, Gergely P, Harris JL, Distler JH
  
• The histone demethylase Jumonji domain-containing protein 3 (JMJD3) regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Oct 25
  Bergmann C, Brandt A, Merlevede B, Hallenberger L, Dees C, Wohlfahrt T, Pötter S, Zhang Y, Chen CW, Mallano T, Liang R, Kagwiria R, Kreuter A, Pantelaki I, Bozec A, Abraham D, Rieker R, Ramming A, Distler O, Schett G, Distler JHW
  
• Poly(ADP-ribose) polymerase-1 regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2018 May;77(5):744-751
  Zhang Y, Pötter S, Chen CW, Liang R, Gelse K, Ludolph I, Horch RE, Distler O, Schett G, Distler JHW, Dees C
  
• The tyrosine phosphatase SHP2 controls TGFβ-induced STAT3 signaling to regulate fibroblast activation and fibrosis. Nat Commun. 2018 Aug 14;9(1):3259
  Zehender A, Huang J, Györfi AH, Matei AE, Trinh-Minh T, Xu X, Li YN, Chen CW, Dees C, Beyer C, Gelse K, Zhang ZY, Bergmann C, Ramming A, Birchmeier W, Distler O, Schett G, Distler JHW