Regulation von follikulären T-Zellen durch ORAI und STIM Proteine bei protektiver Immunantwort und Autoimmunität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine antikörpervermittelte (humorale) Immunreaktion gegen Pathogene ist entscheidend für eine spezifische, schützende und nachhaltige Immunabwehr. Eine überschießende oder unspezifische Immunreaktion kann dem Körper jedoch auch Schaden zufügen, der sich beispielsweise in Form von Autoimmunkrankheiten manifestieren kann. Spezialisierte follikuläre Helfer T (Tfh) Zellen ermöglichen eine schützende humorale Immunabwehr gegen Pathogene, indem sie die Keimzentrumsreaktion (KZR) kontrollieren und dabei Selektion und Reifung von antikörperproduzierenden Gedächtnis- und Plasmazellen fördern. Die ‚Abschaltung’ einer KZR nach erfolgreicher Abwehr von Krankheitserregern, sowie das Verhindern von immunologischen Überreaktionen, wird hingegen durch sogenannte follikuläre regulatorische T (Tfr) Zellen gewährleistet. Wir konnten zeigen, dass speichervermittelter Kalziumeinstrom (SOCE, storeoperated Ca2+ entry) eine zentrale molekulare Schaltstelle in follikulären T Zellen darstellt. In Lymphozyten wird SOCE durch die stromal interaction molecules (STIM) 1 und STIM2 reguliert. In Tfh Zellen ist SOCE entscheidend für eine protektive humorale Immunantwort gegen Krankheitserreger. Gleichzeitig ist SOCE in regulatorischen Zellen wichtig, um spontane antikörpervermittelte Autoimmunreaktionen zu verhindern. Mit Hilfe von genmanipulierten Mäusen konnten wir nachweisen, dass SOCE auf molekularer Ebene sowohl die Reifung von Tfh-Zellen als auch die Differenzierung von Tfr-Zellen kontrolliert. Bei akuten oder chronischen viralen Entzündungsreaktionen, welche wir mittels LCMV im Mausmodell nachstellen konnten, war SOCE maßgeblich für die Differenzierung und Funktion von virusspezifischen Tfh-Zellen, eine funktionelle KZR und die Produktion von virusspezifischen Antikörpern. Eine konditionelle Inaktivierung von Stim1 und Stim2 Genen in Foxp3+ regulatorischen T Zellen führte dagegen zu einer spontanen KZR und der Bildung von Autoantikörpern. Diese hatten eine systemische und schwere humorale Autoimmunpathologie in Mäusen zur Folge. In beiden Zelltypen kontrolliert SOCE die Expression und Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT2, welcher die Expression von IRF4, BATF und Bcl- 6 kontrolliert. Dieses transkriptionelle Netzwerk ermöglicht die zelluläre Differenzierung von Tfh und Tfr Zellen. Darüber hinaus wird die Expression vieler funktioneller Effektormoleküle von follikulären T Zellen, wie beispielsweise IL-4, IL-21, CD40L und CTLA-4, ebenfalls durch SOCE reguliert. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass SOCE eine doppelte Funktion in der KZR einnimmt, indem es die Funktion von Tfh sowie Tfr Zellen kontrolliert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2014. CD4 and CD8 T cell-dependent antiviral immunity requires STIM1 and STIM2. The Journal of Clinical Investigation 124:4549-4563
Shaw, P.J., C. Weidinger, M. Vaeth, K. Luethy, S.M. Kaech, and Stefan Feske
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2015. Ca2+ signaling but not store-operated Ca2+ signaling (SOCE) is required for the function of macrophages and dendritic cells. Journal of Immunology 195:1202-1217
Vaeth, M., I. Zee, A. Conception, M. Maus, P. Shaw, C. Portal-Celhay, A. Zahara, L. Kozhaya, C. Weidinger, J. Phillips, D. Unutmaz and Stefan Feske
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2015. STIM1 controls T cell-mediated immune regulation and inflammation in chronic infection. The Journal of Clinical Investigation 125(6):2347–2362
Desvignes L., Weidinger C., Shaw P.J., Vaeth M., Ribierre T., Liu M., Kozhaya L., McVoy L., Unutzmaz D., Ernst J., and Stefan Feske
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2016. Store-operated Ca2+ entry in follicular T cells controls humoral immune responses and autoimmunity. Immunity, Volume 44, Issue 6, 21 June 2016, Pages 1350-1364
Vaeth, M., M. Eckstein, P. Shaw, L. Kozhaya, J. Yang, F. Berberich-Siebelt, R. Clancy, D. Unutmaz, Stefan Feske
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2016. Store-operated Ca2+ entry regulates Ca2+-activated chloride channels and eccrine sweat gland function. J Clin Invest. 2016;126(11):4303–4318
Concepcion AR, M. Vaeth, L. Wagner, M. Eckstein, L. Hecht, J. Yang, D. Crottes, M. Seidl, P. Shin, C. Weidinger, S. Cameron, S. Turvey, T. Issekutz, L. Jan, R. Lacruz, M. Cuk, D. Yule and Stefan Feske
