Funktionelle Charakterisierung lsc/p115-RhoGEF-gekoppelter Signalwege in der Entwicklung und Funktion des enterischen Nervensystems des oberen gastrointestinalen Trakts.

• Antragsteller: Dr. Eugen Zizer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247486657

Die Nahrungspassage im Gastrointestinaltrakt wird beim Schluckakt und in der Speiseröhre willkürlich, im weiteren Verlauf unwillkürlich durch den Magen, Dünndarm und Dickdarm propagiert. Gastrointestinale Motilitätsstörungen äußern sich in Krankheitsbildern wie Achalasie, Gastroparese und intestinaler Pseudoobstruktion. In unseren Vorarbeiten konnten wir einen Achalasie-ähnlichen Phänotyp in der lsc/p115-RhoGEF-defizienten Maus charakterisieren; die lsc/p115-RhoGEF-defizienten Tiere zeigen dabei eine signifikante Hypogliose und Hypoinnervation im tubulären Ösophagus und dem unteren Ösophagussphinkter, nicht jedoch in den anderen Abschnitten des GI-Trakts. Die bisher bekannten Funktionen des lsc/p115-RhoGEF beinhalten die Vermittlung von Signalen über die G-Protein gekoppelten Rezeptoren und die Aktivierung von Rho-GTPasen. Diese Aktivierung reguliert zentrale intra- und extrazelluläre Signalwege und vielfältige biologische Funktionen.Im beantragten Projekt soll auf die Rolle der lsc/p115-RhoGEF-gekoppelten Signalwege für die Entwicklung und Funktion des enterischen Nervensystems im oberen GI-Trakt eingegangen werden. Dabei werden wir die Gliazellen und Neurone während der Embryonalentwicklung, sowie postpartal untersuchen. Die lsc/p115-RhoGEF-defizienten primären Glia- und Nervenzellkulturen werden auf Veränderungen im Bezug auf Proliferation, Apoptose, Expression von neurotrophen Faktoren und Interaktionen zwischen den beiden Zeltypen untersucht. Im Weiteren soll der Einfluss von lsc/p115-RhoGEF auf die Expression von bestimmten für die ENS-Entwicklung relevanten Proliferationsfaktoren (Sox10, Mash1, phox2b) evaluiert werden. Hier ist anzunehmen, dass lsc/p115-RhoGEF eine entscheidende Rolle für die Expression dieser Proteine spielt. Der funktionelle Part unserer geplanten Untersuchungen (Ösophagusmanometrie, in-vitro-Kontraktilitätsanalysen) wird aufzeigen, wieweit die festgestellten morphologischen Veränderungen im ENS des oberen GI-Trakts in den entsprechenden funktionellen Beeinträchtigungen resultieren. In ihrer Perspektive tragen die beantragten Untersuchungen zum Verständnis der komplexen Regulation der intestinalen Motilität unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen bei.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Tobias Böckers; Professor Dr. Klaus-Dieter Fischer; Professor Dr. Andreas Friebe