EXC 147: Kardiopulmonales System
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Herz- und Lungenerkrankungen stellen weltweit die häufigsten Todesursachen mit hoher sozioökonomischer Belastung und immer noch unzureichenden Behandlungsmöglichkeiten dar. Der Exzellenz-Cluster Cardio-Pulmonales System (ECCPS), welcher die Universitäten in Frankfurt und Giessen und das Max-Planck Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim umfasst, vereinigt Grundlagenforschung mit klinischer Forschung auf folgenden Themengebieten: • Stamm/Progenitor-Zellen in kardio-pulmonaler Entwicklung, Organerhalt und Regeneration. • Vaskuläres und kardiales “Remodelling”, Entwicklung Remodelling-revertierender Therapien. • Angiogenese und Alveologenese in Physiologie, Regeneration und Reparatur. • Matrix-Homöostase und adaptive versus maladaptive mesenchymale Prozesse in der Fibrose. • Redox-abhängige Signaltransduktion und deren Beeinflussung in Hypoxie und Ischämie. • Integrität der vaskulären und alveolären Schranke bei Inflammation und Reparatur. • Schnittstelle zwischen dem endokrinen/metabolischen und dem vaskulären System. • Identifikation von Biomarkern und molekularen Signaturen für personalisierte Medizin. ECCPS-WissenschaftlerInnen haben zahlreiche grundlegende Beiträge zur Entwicklung der kardiopulmonalen Forschung geleistet, belegt durch hochrangige Publikationen und die Koordination großer nationaler und internationaler Forschungsverbünde. Insbesondere hervorzuheben ist die Übertragung innovativer Konzepte in die klinische Anwendung, dokumentiert durch erfolgreiche sowie laufende Phase II/III Studien und zahlreiche Patente. In ECCPS II wurden neue Forschungsansätze in alle genannten Themengebiete eingebracht (z.B. Epigenetik, Metabolomik, molekulare in-vivo Bildgebung) und eine neue Internationale Forschungsplattform mit dem Imperial College, London, und globalen Partnern zur Erforschung und Behandlung von pulmonal-vaskulären Erkrankungen mit hoher gesundheitlicher Bedeutung in Ländern der Dritten Welt gegründet. Zudem haben wir eine langfristig angelegte Technologieplattform eingerichtet, welche den Zugang aller ECCPS Fakultätsmitglieder zu neuesten Technologien sicherstellt (z.B. Bioinformatik, “omic“-Techniken, hochauflösende EXC147 Final Report Bildgebung). Zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses haben wir die ECCPS Akademie eingerichtet, um die erfolgreich laufenden Graduierten-Kollegs durch Postdoktoranden- und Programme der Karriereentwicklung zu komplettieren. Diese Maßnahmen haben den ECCPS in seiner Mission, die molekulare Pathogenese von vaskulären und parenchymatösen Herz- und Lungenerkrankungen zu entschlüsseln und neue für die personalisierte Medizin geeignete Therapiekonzepte zu entwickeln, wesentlich gestärkt.
Link zum Abschlussbericht
https://dx.doi.org/10.2314/KXP:1697279635
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Angiopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNF-α and has a crucial role in the induction of inflammation. Nat Med 12:235-39, 2006
Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G, Gale NW, Witzenrath M, Rosseau S, Suttorp N, Sobke A, Herrmann M, Preissner KT, Vajkoczy P, Augustin HG
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm1351) - Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med 355:1210-21, 2006
Schachinger V, Erbs S, Elsasser A, Haberbosch W, Hambrecht R, Holschermann H, Yu J, Corti R, Mathey DG, Hamm CW, Suselbeck T, Assmus B, Tonn T, Dimmeler S, Zeiher AM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1056/NEJMoa060186) - Transcoronary transplantation of progenitor cells after myocardial infarction. N Engl J Med 355:1222-32, 2006
Assmus B, Honold J, Schachinger V, Britten MB, Fischer-Rasokat U, Lehmann R, Teupe C, Pistorius K, Martin H, Abolmaali ND, Tonn T, Dimmeler S, Zeiher AM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1056/NEJMoa051779) - Extracellular RNA constitutes a natural procoagulant cofactor in blood coagulation. Proc Natl Acad Sci USA 104:6388-93, 2007
Kannemeier C, Shibamiya A, Nakazawa F, Trusheim H, Ruppert C, Markart P, Song Y, Tzima E, Kennerknecht E, Niepmann M, von Bruehl ML, Sedding D, Massberg S, Günther A, Engelmann B, Preissner KT
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.0608647104) - SIRT1 controls endothelial angiogenic functions during vascular growth. Genes Dev 21:2644-58, 2007
Potente M, Ghaeni L, Baldessari D, Mostoslavsky R, Rossig L, Dequiedt F, Haendeler J, Mione M, Dejana E, Alt FW, Zeiher AM, Dimmeler S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1101/gad.435107) - Del-1, an endogenous leukocyte-endothelial adhesion inhibitor, limits inflame cell recruitment. Science 322:1101-4, 2008
Choi EY, Chavakis E, Czabanka MA, Langer HF, Fraemohs L, Economopoulou M, Kundu RK, Orlandi A, Zheng YY, Prieto DA, Ballantyne CM, Constant SL, Aird WC, Papayannopoulou T, Gahmberg CG, Udey MC, Vajkoczy P, Quertermous T, Dimmeler S, Weber C, Chavakis T
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Belema-Bedada F, Uchida S, Martire A, Kostin S, Braun T
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Wirth A, Benyó Z, Lukasova M, Leutgeb B, Wettschureck N, Gorbey S, Orsy P, Horváth B, Maser-Gluth C, Greiner E, Lemmer B, Schütz G, Gutkind JS, Offermanns S
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Herold S, Steinmueller M, von Wulffen W, Cakarova L, Pinto R, Pleschka S, Mack M, Kuziel WA, Corazza N, Brunner T, Seeger W, Lohmeyer J
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Boettger T, Beetz N, Kostin S, Schneider J, Krüger M, Hein L, Braun T
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Korhonen H, Fisslthaler B, Moers A, Wirth A, Habermehl D, Wieland T, Schütz G, Wettschureck N, Fleming I, Offermanns S.
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Loot AE, Schreiber JG, Fisslthaler B, Fleming I
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Schmidt MHH, Bicker F, Nikolic I, Meister J, Babuke T, Piciric S, Muller-Esterl W, Plate KH, Dikic I
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Bonauer A, Carmona G, Iwasaki M, Mione M, Koyanagi M, Fischer A, Burchfield J, Fox H, Doebele C, Ohtani K, Chavakis E, Potente M, Tjwa M, Urbich C, Zeiher A, Dimmeler S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.1174381) - Stress Doppler echocardiography in relatives of patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension: results of a multicenter European analysis of pulmonary artery pressure response to exercise and hypoxia. Circulation 119:1747-57, 2009
Grünig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A, Fischer C, Fourme T, Galié N, Ghofrani HA, Harrison RE, Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R, Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G, Simonneau G, Torbicki A, Trembath R, Seeger W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.800938) - WNT1-inducible signalling protein-1 mediates pulmonary fibrosis in mice and is upregulated in humans with idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest 119:772-87, 2009
Königshoff M, Kramer M, Balsara N, Wilhelm J, Amarie OV, Jahn A, Rose F, Fink L, Seeger W, Schaefer L, Günther A, Eickelberg O
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Ahmed K, Tunaru S, Tang C, Müller M, Gille A, Sassmann A, Hanson J, Offermanns S
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Sawamiphak S, Seidel S, Essmann CL, Wilkinson GA, Pitulescu M, Acker T, Acker- Palmer A
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Mahavadi P, Korfei M, Henneke I, Liebisch G, Schmitz G, Gochuico BR, Markart P, Seeger W, Ruppert C, Günther A
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Moreth K, Brodbeck R, Babelova A, Gretz N, Spieker T, Zeng-Brouwers J, Pfeilschifter J, Young M, Schaefer RM, Schaefer L
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI42213) - cAMP phosphordiesterase inhibitors increases nitric oxide production by modulating dimethylarginine dimethylaminohydrolases. Circulation 123:1194-204, 2011
Pullamsetti SS, Savai R, Schaefer MB, Wilhelm J, Ghofrani HA, Weissmann N, Schudt C, Fleming I, Mayer K, Leiper J, Seeger W, Grimminger F, Schermuly RT
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Seimetz M, Parajuli N, Pichl A, Veit F, Kwapiszewska G, Weisel FC, Milger K, Egemnazarov B, Turowska A, Fuchs B, Nikam S, Roth M, Sydykov A, Medebach T, Klepetko W, Jaksch P, Dumitrascu R, Garn H, Voswinckel R, Kostin S, Seeger W, Schermuly RT, Grimminger F, Ghofrani HA, Weissmann N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.035) - Jumonji domain-containing protein 6 (Jmjd6) is required for angiogenic sprouting and regulates splicing of VEGF-receptor 1. Proc Natl Acad Sci USA 108:3276-81, 2011
Boeckel JN, Guarani V, Koyanagi M, Röxe T, Lengeling A, Schermuly TR, Gellet P, Braun T, Zeiher A, Dimmeler S
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Clauss M, Voswinckel R, Rajashekhar G, Sigua NL, Fehrenbach H, Rush NI, Schweitzer KS, Yildirim AÖ, Kamocki K, Fisher AJ, Gu Y, Safadi B, Nikam S, Hubbard WC, Tuder RM, Twigg HL 3rd, Presson RG, Sethi S, Petrache I
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Boon RA, Seeger T, Heydt S, Fischer A, Hergenreider E, Horrevoets AJ, Vinciguerra M, Rosenthal N, Sciacca S, Pilato M, van Heijningen P, Essers J, Brandes RP, Zeiher AM, Dimmeler S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.255737) - Oncostatin M is a major mediator of cardiomyocyte dedifferentiation and remodeling. Cell Stem Cell 9:420-32, 2011
Kubin T, Poling J, Kostin S, Gajawada P, Hein S, Rees W, Wietelmann A, Tanaka M, Lorchner H, Schimanski S, Szibor M, Warnecke H and Braun T
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De Rosa S, Fichtlscherer S, Lehmann R, Assmus B, Dimmeler S, Zeiher AM
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De la Vega L, Grishina I, Moreno R, Krüger M, Braun T, Schmitz ML
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Guarani V, Deflorian G, Franco CA, Kruger M, Phng LK, Bentley K, Toussaint L, Dequiedt F, Mostoslavsky R, Schmidt MH, Zimmermann B, Brandes RP, Mione M, Westphal CH, Braun T, Zeiher AM, Gerhardt H, Dimmeler S, Potente M
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Assmus B, Iwasaki M, Schächinger V, Roexe T, Koyanagi M, Iekushi K, Xu Q, Tonn T, Seifried E, Liebner S, Kranert WT, Grünwald F, Dimmeler S, Zeiher AM
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Unkel B, Hoegner K, Clausen BE, Lewe-Schlosser P, Bodner J, Gattenloehner S, Janssen H, Seeger W, Lohmeyer J, Herold S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI62139) - Atheroprotective communication between endothelial cells and smooth muscle cells through miRNAs. Nature Cell Biol 14:249-256, 2012
Hergenreider E, Heydt S, Treguer K, Boettger T, Horrevoets AJ, Zeiher AM, Scheffer MP, Frangakis AS, Yin X, Mayr M, Braun T, Urbich C, Boon RA, Dimmeler S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncb2441) - Immune and inflammatory cell involvement in the pathology of idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 186:897-908, 2012
Savai R, Pullamsetti SS, Kolbe J, Bieniek E, Voswinckel R, Fink L, Scheed A, Ritter C, Dahal BK, Vater A, Klussmann S, Ghofrani HA, Weissmann N, Klepetko W, Banat GA, Seeger W, Grimminger F, Schermuly RT
(Siehe online unter https://doi.org/10.1164/rccm.201202-0335OC) - Nox4 is a protective reactive oxygen species generating vascular NADPH oxidase. Circ Res 110:1217-1225, 2012
Schröder K, Zhang M, Benkhoff S, Mieth A, Pliquett R, Kosowski J, Kruse C, Luedike P, Michaelis UR, Weissmann N, Dimmeler S, Shah AM, Brandes RP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.112.267054) - Procontractile G protein-mediated signaling pathways antagonistically regulate smooth muscle differentiation in vascular remodeling. J Exp Med 209:2277-2290, 2012
Althoff TF, Juarez JA, Troidl K, Tang C, Wang S, Wirth A, Takefuji M, Wettschureck N, Offermanns S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20120350) - Regulation of cardiac microRNAs by bone marrow mononuclear cell therapy in myocardial infarction. Circulation 125:1765-73, 2012
Iekushi K, Seeger F, Assmus B, Zeiher AM, Dimmeler S
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Malczyk M, Veith C, Fuchs B, Hofmann K, Storch U, Schermuly RT, Witzenrath M, Ahlbrecht K, Fecher-Trost C, Flockerzi V, Ghofrani HA, Grimminger F, Seeger W, Gudermann T, Dietrich A, Weissmann N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1164/rccm.201307-1252OC) - Effect of shock wave-facilitated intracoronary cell therapy on LVEF in patients with chronic heart failure: the CELL- WAVE randomized clinical trial. J Am Med Assoc 309:1622-1631, 2013
Assmus B, Walter DH, Seeger FH, Leistner DM, Steiner J, Ziegler I, Lutz A, Khaled W, Klotsche J, Tonn T, Dimmeler S, Zeiher AM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1001/jama.2013.3527) - G13 controls angiogenesis through regulation of VEGFR-2 expression. Dev Cell 25:427-434, 2013
Sivaraj KK, Takefuji M, Schmidt I, Adams RH, Offermanns S, Wettschureck N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.devcel.2013.04.008) - Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circulation 127:1128-1138, 2013
Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC, Feldman J, Frost AE, Galié N, Gómez-Sánchez MA, Grimminger F, Grünig E, Hassoun PM, Morrell NW, Peacock AJ, Satoh T, Simonneau G, Tapson VF, Torres F, Lawrence D, Quinn DA, Ghofrani HA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000765) - Inhibition of microRNA-92a protects against ischemia/reperfusion injury in a large-animal model. Circulation 128:1066-1075, 2013
Hinkel R, Penzkofer D, Zühlke S, Fischer A, Husada W, Xu QF, Baloch E, van Rooij E, Zeiher AM, Kupatt C, Dimmeler S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001904) - Macrophage-expressed IFN-beta contributes to apoptotic alveolar epithelial cell injury in severe influenza virus pneumonia. PLoS Pathog 9:e1003188, 2013
Hogner K, Wolff T, Pleschka S, Plog S, Gruber AD, Kalinke U, Walmrath HD, Bodner J, Gattenlohner S, Lewe-Schlosser P, Matrosovich M, Seeger W, Lohmeyer J, Herold S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003188) - MicroRNA-223 antagonizes angiogenesis by targeting β1 integrin and preventing growth factor signaling in endothelial cells. Circ Res 113:1320-1330, 2013
Shi L, Fisslthaler B, Zippel N, Frömel T, Hu J, Elgheznawy A, Heide H, Popp R, Fleming I
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.113.301824) - MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function. Nature 495:107-110, 2013
Boon RA, Iekushi K, Lechner S, Seeger T, Fischer A, Heydt S, Kalua D, Treguer K, Carmona G, Bonauer A, Horrevoets AJ, Didler N, Girmatsion Z, Biliczki P, Ehrlich JR, Katus HA, Müller OJ, Potente M, Zeiher AM, Dimmeler S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature11919) - Myf5-positive satellite cells contribute to Pax7-dependent long-term maintenance of adult muscle stem cells. Cell Stem Cell 13:590-601, 2013
Günther S, Kim, J, Kostin S, Leppe, C Fan CM, Braun T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.07.016) - NADPH oxidase 4 limits bone mass by promoting osteoclastogenesis. J Clin Invest. 123:4731-4738, 2013
Goettsch C, Babelova A, Trummer O, Erben RG, Rauner M, Rammelt S, Weissmann N, Weinberger V, Benkhoff S, Kampschulte M, Obermayer-Pietsch B, Hofbauer LC, Brandes RP, Schröder K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI67603) - Platelet-derived nucleotides promote tumor-cell transendothelial migration and metastasis via P2Y2 receptor. Cancer Cell 24:130-137, 2013
Schumacher D, Strilic B, Sivaraj KK, Wettschureck N, Offermanns S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.05.008) - RhoGEF12 controls cardiac remodeling by integrating G-protein- and integrin-dependent signaling cascades. J Exp Med 210: 665-673, 2013
Takefuji M Krüger M, Sivaraj KK, Kaibuchi K, Offermanns S, Wettschureck N
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Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, Mayer E, Simonneau G, Wilkins MR, Fritsch A, Neuser D, Weimann G, Wang C, CHEST-1 Study Group
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Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F, Grunig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh AM, Langleben D, Kilama MO, Fritsch A, Neuser D, Rubin LJ, PATENT-1 Study Group
(Siehe online unter https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209655) - The polarity protein Scrib is essential for directed endothelial cell migration. Circ Res 112:924-934, 2013
Michaelis UR, Chavakis E, Kruse C, Jungblut B, Kaluza D, Wandzioch K, Manavski Y, Heide H, Santoni MJ, Potente M, Eble JA, Borg JP, Brandes RP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.112.300592) - glia cells regulate Notch signaling and retinal angiogenesis via the generation of 19,20-dihydroxydocosapentaenoic acid. J Exp Med 211:281-295, 2014
Hu J, Popp R, Frömel T, Ehling M, Awwad K, Adams RH, Hammes HP, Fleming I. Müller
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Herold S, Hoegner K, Vadasz I, Gessler T, Wilhelm J, Mayer K, Morty RE, Walmrath HD, Seeger W, Lohmeyer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1164/rccm.201311-2041LE) - Long-term clinical outcome after intracoronary application of bone marrow-derived mononuclear cells for acute myocardial infarction: Migratory capacity of administered cells determines event-free survival. Eur Heart J 35:1275-1283, 2014
Assmus B, Leistner DM, Schächinger V, Erbs S, Elsässer A, Haberbosch W, Hambrecht R, Sedding D, Yu J, Corti R, Mathey DG, Barth C, Mayer-Wehrstein C, Burck I, Sueselbeck T, Dill T, Hamm CW, Tonn T, Dimmeler S, Zeiher AM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu062) - Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 371:1016-27, 2014
Montalescot G, van 't Hof AW, Lapostolle F, Silvain J, Lassen JF, Bolognese L, Cantor WJ, Cequier A, Chettibi M, Goodman SG, Hammett CJ, Huber K, Janzon M, Merkely B, Storey RF, Zeymer U, Stibbe O, Ecollan P, Heutz WM, Swahn E, Collet JP, Willems FF, Baradat C, Licour M, Tsatsaris A, Vicaut E, Hamm CW; ATLANTIC Investigators
(Siehe online unter https://doi.org/10.1056/NEJMoa1407024) - Proproliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension. Nature Med 20:1289-1300, 2014
Savai R, Al-Tamari HM, Sedding D, Kojonazarov B, Muecke C, Teske R, Capecchi MR, Weissmann N, Grimminger F, Seeger W, Schermuly RT, Pullamsetti S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.3695) - RBM24 is a major regulator of muscle-specific alternative splicing. Dev Cell 31:87-99, 2014
Yang J, Hung L-H, Licht T, Kostin S, Looso M, Khrameeva E, Bindereif A, Schneider A, Braun T
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