Identifizierung genetischer Risikofaktoren für Divertikulose und Divertikulitis

• Antragsteller: Professor Dr. Jochen Hampe; Professor Dr. Wolfgang Lieb; Professor Dr. Clemens Schafmayer; Professor Dr. Henry Völzke; Professor Dr. Thilo Wedel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246642874

Bis zu 50% der Personen über 60 Jahren in Europa weisen eine Divertikulose auf und 10 bis 25% dieser Patienten entwickeln im Verlauf eine akute Divertikulitis. Schwere Komplikationen (Abszess, Perforationen, lebensbedrohliche Blutung) treten bei etwa 15% der Divertikuliten auf und sind für die Divertikulose-assoziierte Sterblichkeit von 2,5 pro 100.000 verantwortlich. Die Inzidenz der Divertikulose hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. In Bezug auf direkte und indirekte Kosten stellt sie die fünftteuerste gastrointestinale Erkrankung dar. Im Gegensatz zu ihrer klinischen und wirtschaftlichen Relevanz ist die Erkrankung ausgesprochen wenig erforscht.In einer populationsbasierten schwedischen Zwillingsstudie wurde die Heritabilität der Divertikulose auf ~42% geschätzt. Eine populationsbasierte dänische Studie kommt zu einer ähnlich hohen Heritabilitätsschätzung von 53%. Trotz dieser sehr klaren genetischen Komponente liegen bisher keinerlei systematische oder genomweite genetische Untersuchungen vor. In diesem Projektantrag soll die erste genomweite Assoziationsstudie (GWAS) für Divertikulose und Divertikulitis in je 1700 Patienten mit Divertikulose, Divertikulitis und koloskopierten divertikulosefreien Kontrollen sowie die entsprechende Validierungstudien durchgeführt werden. Aus den paarweisen Assoziationsanalysen von Divertikulose vs. Kontrollen und Divertikulose vs. Divertikulitis erwarten wir die Identifikation von distinkten Gensignaturen zum einen für die anatomische Integrität der Darmwand und Motilität und zum anderen für die intestinale Barrierefunktion. Der Antrag nutzt das D-A-CH Verfahren, um große komplementäre Patientengruppen und bestehende Genotypressourcen (N=15.000 gesamt, davon 2300 mit vorhandenen GWAS Daten) deutscher und österreichischer Gruppen zusammenzuführen. Die Kombination der Patientenressourcen und Finanzierungsmöglichkeiten durch die beiden Agenturen DFG und FWF bietet damit die Basis für ein international wettbewerbsfähiges Experiment. Die Einbindung von zwei Zentren der Nationalen Kohorte in Deutschland und einer Gruppe mit starker funktioneller Expertise im Bereich der Divertikulose und gastrointestinalen Motilität legen die Basis sowohl für die spätere Entwicklung integrierter, populationsbasierter Risikomodelle als auch für die Folgeagenden zum funktionellen Verständnis der Krankheitsvarianten. Aufgrund der hohen Heritabilität, dem bisher kompletten Fehlen systematischer genetischer Studien und der großen Patientenzahlen sind die wissenschaftlichen Erfolgsaussichten exzellent. Wir erwarten die Identifizierung neuer und differenzierter ätiologischer Mechanismen für die Divertikelkrankheit und die Divertikulitis, die neue Einblicke in deren Ätiologie und deren potenzielle Prävention und Behandlung ermöglichen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Christian Datz; Professor Dr. Andre Franke; Professorin Dr. Andrea Gsur; Professor Dr. Michael Krawczak