CCN3 (NOV): ein wichtiger Regulator in Trophoblastzellen, der den Austritt aus dem Zellzyklus und gleichzeitig die Migration in das maternale Gewebe fördert
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir konnten durch diese Förderung folgende Fragestellungen erstmalig untersuchen und zum Teil auch beantworten: Das matrizelluläre CCN3 Protein induziert in SGHPL-5 Trophoblastzellen, einer primären EVT Zelllinie, eine Seneszenz und führt durch diesen Mechanismus zu einem Zellzyklusarrest, gleichzeitig wird die Migrationsfähigkeit erhöht. Die Induktion der Seneszenz ist mit einer Zunahme des Seneszensmarkers p16 und Rb Aktivierung / Dephosphorylierung begleitet und einer Aktivierung von Notch1/p21. Gleichzeitig wird die Migration durch Aktivierung der FAK und Akt Kinase über Integrinα5β1 erhöht. - Wir konnten zeigen, dass Integrinα5β1 der Rezeptor für die CCN3-vermittelte Trophoblast Migration zu sein scheint. Eine Herunterregulation von Integrinα5β1 in SGHPL-5 Zellen führt zu einer Abnahme der Aktivierung von FAK und Akt Kinasen. - Wir konnten z.T. die Ergebnisse aus den in vitro Versuchen in der EVT-Zelllinie auch in vivo auf humanes klinisches Plazentamaterial übertragen. CCN3 und auch der Seneszenzmarker p16 ist in präeklamptischen Plazenten, in EVT-Zellen, weniger stark exprimiert, besonders in der early-onset Präeklampsie. Dies ist mit einer verringerten Invasionsfähigkeit bei dieser Erkrankung assoziiert. In der Placenta increta, welche durch eine hohe Invasivität der EVT Zellen charakterisiert ist, ist CCN3 und auch p16 sehr stark exprimiert (nicht veröffentlicht, laufende Untersuchungen). - CCN3 scheint somit ein wichtiger Regulator in der Trophoblastdifferenzierung zu sein, der bei Plazentationsstörungen verändert exprimiert ist und im Zusammenhang mit dem Auftreten von Seneszenz steht. Diese Befunde werden auch durch die Studie von Velicky et al. (2018) unterstützt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019) Human sFLT1 Leads to Severe Changes in Placental Differentiation and Vascularization in a Transgenic hsFLT1/rtTA FGR Mouse Model. Frontiers in endocrinology 10 165
Vogtmann, Rebekka; Kühnel, Elisabeth; Dicke, Nikolai; Verkaik-Schakel, Rikst Nynke; Plösch, Torsten; Schorle, Hubert; Stojanovska, Violeta; Herse, Florian; Köninger, Angela; Kimmig, Rainer; Winterhager, Elke; Gellhaus, Alexandra
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(2016). CCN1 (CYR61) and CCN3 (NOV) signaling drives human trophoblast cells into senescence and stimulates migration properties. Cell Adh Migr. 10 (1-2): 163-78
Kipkeew F, Kirsch M, Klein D, Wuelling M, Köninger A, Winterhager E, Gellhaus A
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(2016). Increased Rat Placental Fatty Acid, But Decreased Amino Acid and Glucose Transporters Potentially Modify Intrauterine Programming. J Cell Biochem. 117(7): 1594-603
Nüsken E, Gellhaus A, Kühnel E, Swoboda I, Wohlfarth M, Vohlen C, Schneider H, Dötsch J, Nüsken KD
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(2017) Transplacental Nutrient Transport Mechanisms of Intrauterine Growth Restriction in Rodent Models and Humans. Front. Physiol. 8:951
Winterhager E and Gellhaus A
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(2017). Impact of maternal serum levels of Visfatin, AFP, PAPP-A, sFlt-1 and PlGF at 11-13 weeks gestation on small for gestational age births. J Matern Fetal Neonatal Med. 30(6): 629-634
Birdir C, Fryze J, Frölich S, Schmidt M, Köninger A, Kimmig R, Schmidt B, Gellhaus A
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(2017). Placental-specific overexpression of sFlt-1 alters trophoblast differentiation and nutrient transporter expression in an IUGR mouse model. J Cell Biochem. 118(6): 1316-1329
Kühnel E, Kleff V, Stojanovska V, Kaiser S, Waldschütz R, Herse F, Plosch T, Winterhager E and Gellhaus A
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A potential role for GSK3beta in glucose-driven intrauterine catch-up growth in maternal obesity. Endocrinology. 2018 Dec 10
Appel S, Grothe J, Storck S, Janoschek R, Bae-Gartz I, Wohlfarth M, Handwerk M, Hucklenbruch-Rother E, Gellhaus A, Dötsch J
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Predictive value of sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF ratio and PAPP-A for late-onset preeclampsia and IUGR between 32 and 37 weeks of pregnancy. Pregnancy Hypertens. 2018 Apr;12:124-128
Birdir C, Droste L, Fox L, Frank M, Fryze J, Enekwe A, Köninger A, Kimmig R, Schmidt B, Gellhaus A
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Soluble B7-H4 blood serum levels are elevated in women at high risk for preeclampsia in the first trimester, as well as in patients with confirmed preeclampsia. Am J Reprod Immunol. 2018 Sep;80(3):e12988
Mach P, Nolte-Boenigk L, Droste L, Fox L, Frank M, Schmidt B, Herse F, Verlohren S, Wicherek L, Iannaccone A, Birdir C, Andrikos D, Kimmig R, Gellhaus A, Köninger A
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A double hit preeclampsia model results in sex-specific growth restriction patterns. Dis Model Mech. 2019 Jan 25
Stojanovska V, Dijkstra DD, Vogtmann R, Gellhaus G, Scherjon SA, Torsten Ploesch T
