Analyse der mechanistischen Grundlage von wirksamer antitumoraler Immunität gegen chronisch lymphozytische Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Ute Elisabeth Burkhardt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246488301

Für viele Patienten mit vorgeschrittenen malignen B-Zellerkrankungen stellt die allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) die einzige potenziell heilende Therapieoption dar. Das entscheidende antitumorale Prinzip von allo-HSCT ist die sogenannte Transplantat-gegen-Leukämie (GvL)-Reaktion, bei der sich die Immunzellen des Spenders gegen die malignen Zellen des Patienten richten. Um Krankheitsrückfälle zu vermieden, ist die Entwicklung von Strategien zur Induktion von robusten GvL-Antworten von höchster Priorität.In diesem Forschungsantrag möchte ich die mechanistische Grundlage von wirksamer antitumoraler Immunität in Patienten mit fortgeschrittener chronisch lymphozytischer Leukämie (CLL) aufklären, welche eine dauerhafte GvL-Antwort ohne Schädigung des normalen Gewebes durch Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen nach Tumorzellvakzinierung aufweisen. Meine Vorarbeiten zeigen, dass die Verabreichung von autologen, letal-bestrahlten CLL-Zellen und GM-CSF in der frühen Post-Transplantationsphase mit der Induktion von CLL-spezifischen T-Zellantworten und klinischer Aktivität verbunden ist.Ich stelle die Hypothese auf, dass diese Intervention das rekonstitutierende Spender-T-Zellrepertoire prägt. Reife T-Zellen, die in dem Transplantat enthalten sind, können durch Proliferation das T-Zellkompartment des lymphopenischen Patienten auffüllen. Die Begegnung dieser T-Zellen mit Antigenen, die durch das Vakzin zur Verfügung gestellt werden, führt zur klonalen Expansion. Ich nehme an, dass tumor-spezifische T-Zellklone in der Lage sind, restliche Tumorzellen im Knochenmark zu eliminieren. Dies könnte wiederum die T-Zellneubildung durch transplantierte hämatopoietische Vorläuferzellen verbessern. Eine Möglichkeit, Einblick in die Regulation der Wiederherstellung von T-Zellimmunität in vakzinierten oder Kontrollpatienten zu bekommen, ist die Analyse der T-Zellrezeptor (TCR)-Diversität. Dabei möchte ich die kürzlich entwickelten Methoden der Genomsequenzierung für die Analyse der hypervariablen CDR3 Region der TCR beta-Ketten anwenden. Ich erwarte, dass sich mit der detaillierten Analyse der klonalen T-Zelldynamik meine Hypothese in vakzinierten Patienten überprüfen lässt. Die TCR Repertoiredaten werden mit Untersuchungen von minimaler Resterkrankung, Immunphänotypisierung und TREC Analysen unterstützt.Mit der beantragten Studie möchte ich (1) die unterliegenden Mechanismen von wirksamen GvL-Antworten, welche mit Tumorregression verbunden sind, und (2) die Kinetik und Diversität des rekonstitutierenden T-Zellrepertoires in Transplantationspatienten aufklären. Ich werde außerdem (3) molekulare Kennzeichen identifizieren, mit denen spezifische T-Zellpopulationen, insbesondere tumor-spezifische T-Zellen, zeitlich verfolgt werden können. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse dieser Studie wertvolle Informationen für die Planung und Optimierung zukünftiger Leukämie-Vakzinstudien und die Verbesserung von allo-HSCT-Verfahren liefern werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Catherine J. Wu