Bioinformatische Vorhersage der Relevanz von Spermienproteinen und Validierung der Parameter Netzwerkzentralität und Substitutionsrate an Männern und Bullen

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Herlyn
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246175694

Im Rahmen des beantragten Projektes soll überprüft werden, inwiefern die Parameter Netzwerkzentralität und Substitutionsrate geeignet sind, Abschätzungen zur Bedeutung (Relevanz) von Proteinen für das Funktionieren von Spermien zu treffen. Dabei sollen Spermienproteine, die eine hohe Zentralität im Protein-Protein-Interaktions (PPI)-Netzwerk mit niedriger Substitutionsrate vereinen, als "hoch relevant" eingestuft werden. Hinweise auf Phosphorylierung und Beteiligung an Spermatogenese, Spermienreifung oder Spermienaufbau werden als unterstützende Evidenz für hohe Relevanz eines Spermienproteins gewertet. "Wenig relevante" Spermienproteine sind umgekehrt definiert.Zu Beginn der Analysen wird ein PPI-Netzwerk des humanen Spermienproteoms rekonstruiert. Daraufhin werden Zentralität und Substitutionsrate für > 100 Spermienproteine, deren Funktionsfähigkeit, Expression oder Varianten bekanntermaßen mit verminderter Fertilität des Mannes assoziieren, ermittelt. Zum Vergleich werden Zentralität und Evolutionsrate für > 100 Spermienproteine ohne bekannte Verbindung zu männlicher Sub- und Infertilität abgeleitet. Die erforderlichen Sequenzdaten (kodierende DNAs von sechs Säugetier-Spezies) und Angaben zur Sequenzevolution sowie ergänzende Informationen zum Phosphorylierungsstatus und zur Funktion werden frei zugänglichen Datenbanken entnommen. Schließlich wird geprüft, ob mit verminderter Fruchtbarkeit konnotierte Spermienproteine gemäß der obigen Kriterien häufiger als hoch relevant einzustufen sind als die Spermienproteine der Kontrollgruppe. Im Zuge weiterer Validierungsschritte wird untersucht, ob Netzwerkzentralität und Substitutionsrate geeignet sind, Fertilitätsmarker bei Mensch und Nutztieren vorherzusagen. Dazu wird auf der Grundlage von 96 Männern und 100 Bullen getestet, ob kodierende Single Nucleotide Polymorphisms (cSNPs) von ca. 20 als hoch relevant klassifizierten Spermienproteinen häufiger mit verschiedenem Befruchtungsvermögen assoziieren als die cSNPs von ca. 20 wenig relevanten Spermienproteinen. Über die angestrebte Etablierung eines Verfahrens zur Beurteilung der Relevanz von Spermienproteinen hinaus birgt das Projekt das Potenzial, neue Kandidatengene/-proteine a) für die Zuchtwertbestimmung in der Tierzucht, b) für Diagnose und Therapie verminderter männlicher Fertilität und c) für die Entwicklung einer im männlichen Organismus wirksamen Immunkontrazeption zu identifizieren.Abschließend soll eine Software-Anwendung geschrieben werden, die über die Parameter Netzwerkzentralität und Substitutionsrate automatisierte Abschätzungen zur Relevanz von Spermienproteinen erlaubt. Auf längere Sicht soll die Anwendung Vorhersagen zur Relevanz von Proteinen der verschiedensten Organe, Gewebe, Zelltypen etc. erlauben. Die Anwendung soll über einen Server frei verfügbar gemacht werden. Die Veröffentlichung von Daten, Befunden und Anwendung in internationalen Fachzeitschriften schließen das Projekt ab.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen