Charakterisierung des PKC-beta-NF-kB Signalweges in der Knochenmarknische der CLL

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Ringshausen
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232863826

Genetische Aberrationen, welche den Ablauf des programmierten Zelltodes betreffen, sind in allen Tumorzellen anzutreffen. Diese Veränderungen führen jedoch nicht zu einem völlig autonomen Wachstum dieser Tumorzellen, sondern stimulierende Signale aus dem Tumor-Mikromilieu sind für das Überleben von Tumorzellen essentiell. Diese Abhängigkeit von extrinsischen Signalen zeigt sich auch insbesondere an malignen B-Zellen der Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL), welche ohne den Kontakt zu Knochenmarkstromazellen ex vivo rasch absterben. Wir haben kürzlich zeigen können, dass CLL Zellen in Knochenmarkstromazellen den Transkriptionsfaktor NF-κB aktivieren. Diese Aktivierung ist von der Induktion und Expression der Proteinkinase C-β (PKC-β) abhängig. Genetische oder pharmakologische Interferenz mit der Aktivierung des PKC-β - NF-κB Signalweges führen zu einem Absterben der CLL. Dieses Forschungsprojekt verfolgt das Ziel, die molekularen Vorgänge zu verstehen, die zu einer PKC-β vermittelten Umstrukturierung des Mikromileus führen und somit das Überleben von malignen B Zellen fördern. Wir möchten insbesondere untersuchen, wie eine Aktivierung des Notch-Signalweges in Stromazellen zu Bildung einer Lymphom-Nische führt und ob es einen direkten “Crosstalk” zur Aktivierung des PKC-β - NF-κB Signalweges gibt. Mittels Transplantation einer CLL-ähnlichen Erkrankung (Eμ- Tcl1) in syngene Empfängermäuse werden wir die anatomischen und zellulären Komponenten dieser Lymphom-Nische definieren. Unsere Untersuchungen dienen der Entwicklung neuartiger Therapien zur Behandlung von malignen Lymphomen mit dem primären Ziel, dass Lymphom- Mikromileu zu attackieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2033: Die hämatopoetischen Nischen