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Biologische Konsequenzen einer nanoskaligen Energiedeposition: Fokussierung auf die Rolle niederenergetischer Elektronen

Fachliche Zuordnung Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Förderung Förderung von 2014 bis 2019
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245767821
 
Erstellungsjahr 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zur Behandlung von Krebs wird Strahlentherapie eingesetzt um Tumorzellen zu zerstören. Die durch ionisierende Strahlung verursachte Schädigung von Biomolekülen in der Zelle ist der grundlegende Wirkemechanismus. Dabei stellen die Schädigungsprozessen an DNA durch ihre zentralen Rolle in Mutation und Zelltod die den wichtigsten Faktor dar. Da der Wasseranteil in menschlichen Zellen über 60 % liegt, findet ein Großteil der inelastischen Streuprozesse an Wassermolekülen statt. Dies führt zu deren Radiolyse. Die entstehenden Radiolyseprodukte (e.g. OH-Radikale) sind für einen Großteil des Schadens an der DNA verantwortlich. Ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Interaktion ist die Voraussetzung um neue strahlenbasierte Therapien zu entwickeln. Dieses Projekt hat dazu auf folgende Arte und Weise einen Beitrag geleistet: Die entwickelte Methodik ermöglicht es die Schädigung von DNA durch ionisierende Strahlung in Abhängigkeit der inelastischen Streuevents und des Energieeintrags innerhalb des biologisch relevanten mikroskopischen Treffervolumens zu quantifizieren. Die Bestrahlungen müssen dazu in Flüssigkeit, unter Berücksichtigung der chemischen Umgebung durchgeführt werden, welche die indirekten Schäden vermittelt. Dazu wurde wurde eine neuartige Kombination aus Experiment und Monte-Carlo-Simulationen enwtickelt. Die Elektronenbestrahlung flüssiger Lösungen innerhalb eines Rasterelektronenmikroskops wurde durch einen neu enwtickelten Probenhalter mit einer für Elektronen durchlässigen Nanomembran ermöglicht. Mit diesem können Bestrahlungen an DNA, Proteinen, und Zellen bei verschiedenen pH-Werten, Salzkonzentrationen oder in Anwesenheit von Kosoluten durchgeführt werden. Für ein DNA-Modellsystem (Plasmid-DNA, pUC19) in Wasser wurde die mittlere letale Dosis aus der Kombination der experimentellen Daten mit Partikelstreusimulationen und Diffusionsberechnungen zu D1/2 = 1.7 ± 0.3 Gy berechnet. Durch die Zusammenführung der Egebnisse aus Plasmid-Diffusionssimulationen, Elektronenstreusimulationen, dem somit bestimmten ortsaufgelösten Energieeintrag im Targetvolumen der DNA wurde der mittlere mikroskopische letale Energieeintrag berechnet als E1/2 = 6 ± 4 eV. Es konnte gefolgert werden, dass weniger als zwei Ionisationsprozesse im sensitiven Targetvolumen der DNA im Mittel zu einem Einzelstrangbruch führen. Ebenfalls wurde das für mikrodosimetrische Modellierungen und Betrachtungen der sogenannten Linear energy transfer (LET) Effekte, wichtige Verhältnis von DNA Einzelstrangbrüchen (SSB) zu DNA Doppelstrangbrüchen (DSB) als SSB/DSB = 12/1 bestimmt. Die entwickelte allgemeine Methode zur Bestimmung mikroskopischer Schaden-Dosis Relationen wird in Zukunft auf weitere Klassen von Bestrahlungsexperimenten angewandt. Sie ist unabhängig von der verwandten Primärpartikel, den geometrischen Bedingungen und Diffusionseigenschaften der untersuchten Target-Moleküle. Sie ermöglicht die Vergleichbarkeit experimenteller Systeme mit inhomogenen Energieverteilungen. Dies ist bei ausschließlicher Betrachtung makroskopischer Dosiswerte nicht gegeben. Des weiteren wurden die Strahlenschutzfunktionen des Zellschutzmoleküls Ectoine und sein Einfluss auf Wasser und Biomoleküle untersucht. Seine Schutzfunktion gegen ionisierende Strahlung wurde auf die Erhöhung des Streuquerschnitts niederenergetischer Elektronen an den akustischen Vibrationsmoden des Wasser durch Ectoine und seine Eigenschaft als OH-Radikalfänger zurückgeführt. Dies wurde mittels Ramanspektroskopie sowie Elektronenspinresonanz gezeigt. Aufbauend auf unseren Erkenntnissen finden in klinischen Arbeitsgruppen Untersuchungen zu Einsatzmöglichkeiten im Umfeld der Strahlentherapie statt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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