Entschlüsselung von Kinase-vermittelten Signalnetzwerken welche Lipolyse in Gesundheit und Krankheit fördern

• Antragsteller: Privatdozent Grzegorz Sumara, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245619385

Anpassung an ein wechselndes Nahrungsangebot ist essentiell für das Überleben aller Organismen. Ein komplexes hormonelles Netzwerk kontrolliert die metabolischen Prozesse in verschiedenen Organen in Abhängigkeit von der Nährstoffverfügbarkeit. Fehlregulation dieser Prozesse führt zur Entwicklung von Stoffwechselstörungen wie Typ 2 Diabetes (T2D).Fettgewebe und Leber stehen im Zentrum der Adaption an Nahrungsmangel, da sie große Mengen von Nährstoffen speichern und bei Bedarf freisetzen. Fettgewebe induziert in Hungerphasen Lipolyse, einen Prozess bei dem Fettsäuren (FFAs) und Glycerol durch Spaltung von gespeicherten Triglyceriden freigesetzt werden. Gleichzeitig produziert die Leber Glukose, indem sie einerseits Polysaccharide spaltet und andererseits den Zucker aus Glycerol und anderen Substraten synthetisiert (Glukoneogenese). Im Hungerzustand verringern sich Zuckeraufnahme und Zuckerverbrauch der Leber, während das Organ Energie aus der Verbrennung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe gewinnt und Ketonkörper produziert.Die unkontrollierte Aktivierung des Hungerprogramms in diesen Organen trotz ausreichender Nährstoffverfügbarkeit führt zu chronischer Hyperglykämie und Hyperlipidämie, Kennzeichen von T2D, einer Krankheit, die weltweit auf dem Vormarsch ist.Als Postdoc entdeckte ich, dass Serotonin, welches im Darm produziert wird (GDS), essentiell für die Steuerung der Hunger-Adaption in Mäusen ist. Ich konnte zeigen, dass GDS Lipolyse im Fettgewebe und Glukoneogenese in der Leber induziert, während es Glukoseaufnahme in die Leber blockiert. Interessanterweise ist Inhibierung der GDS Synthese ausreichend, um den Glukose- und Lipidspiegel in diabetischen Mäusen zu senken. Die molekularen Mechanismen, die GDS mit diesen Effekten in Leber und Fettgewebe verbinden, sind jedoch unbekannt. Deswegen wird es eine wichtige Aufgabe meines Labors sein, diese Mechanismen mithilfe einer Kombination von Gen-spezifischen Analysen und Screening Methoden aufzuklären.Zusätzlich habe ich die Rolle von Protein Kinase D1 (PKD1) in T2D und der Erhaltung funktioneller β-Zellen beschrieben. Meine vorläufigen Daten, welche von der Arbeit anderer bestätigt werden, zeigen, dass PKD1 auch im Fettgewebe- und Leber-Metabolismus involviert sein könnte. Da uns Fettgewebe- und Leber-spezifische PKD1-knockout Mäuse zur Verfügung stehen, werden wir die Funktion dieser Kinase in diesen Geweben im Kontext von Hormonsignaltransduktion und wechselnder Nährstoffverfügbarkeit untersuchen.Um die Rolle von Hormon-induzierten Signaltransduktionskaskaden in der Steuerung des Leber-Metabolismus besser zu verstehen, werden wir des weiteren mittels diverser Screening-Methoden jene Kinasen identifizieren, die Glukoneogenese, Glukoseaufnahme und β-Oxidation regulieren. Ich bin überzeugt, dass das umfassende Konzept des vorgeschlagenen Projekts zur Identifikation neuer Moleküle führen wird, welche die metabolische Adaption von Leber und Fettgewebe an wechselnde Nahrungsverfügbarkeit steuern. Diese Moleküle werden hoffentlich neue spezifische Ansatzpunkte für die Behandlung von Stoffwechselstörungen, wie T2D bieten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen